Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności
Kapecytabina

Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania kapecytabiny

Kapecytabina jest fluoropirymidyną doustną, stosowaną w leczeniu onkologicznym, wymagającą szczególnej uwagi lekarza prowadzącego ze względu na potencjalne działania niepożądane i konieczność monitorowania stanu pacjenta. Ścisła obserwacja kliniczna oraz odpowiednie dostosowanie dawkowania są niezbędne dla optymalizacji korzyści terapeutycznych przy jednoczesnej minimalizacji ryzyka toksyczności.¹

Działania niepożądane ograniczające wielkość dawki

Do najważniejszych działań niepożądanych ograniczających wielkość dawki kapecytabiny należą: biegunka, bóle brzucha, nudności, zapalenie jamy ustnej oraz zespół ręka-stopa (określany również jako erytrodyzestezja dłoniowo-podeszwowa). Większość z tych działań niepożądanych ma charakter odwracalny i nie wymaga trwałego odstawienia leku, choć często konieczne jest czasowe wstrzymanie podawania kolejnych dawek lub zmniejszenie dawki stosowanej u pacjenta.²

Biegunka

Pacjenci z ciężką biegunką podczas terapii kapecytabiną wymagają dokładnego monitorowania, a w przypadku odwodnienia – uzupełniania płynów i elektrolitów. Zaleca się standardowe leczenie przeciwbiegunkowe, takie jak stosowanie loperamidu. Zgodnie z klasyfikacją NCIC CTC, biegunka 2. stopnia definiowana jest jako 4-6 wypróżnień na dobę lub wypróżnienia w nocy, biegunka 3. stopnia jako 7-9 wypróżnień na dobę lub nietrzymanie stolca i zaburzenia wchłaniania, natomiast biegunka 4. stopnia oznacza 10 lub więcej wypróżnień na dobę, biegunkę krwawą lub konieczność żywienia pozajelitowego. W razie wystąpienia ciężkiej biegunki należy zastosować odpowiednią modyfikację dawki kapecytabiny.³

Odwodnienie

Odwodnieniu należy zapobiegać lub je korygować, jeśli wystąpi podczas leczenia kapecytabiną. U pacjentów z jadłowstrętem, astenią, nudnościami, wymiotami lub biegunką odwodnienie może nastąpić szczególnie szybko. Może ono prowadzić do wystąpienia ostrej niewydolności nerek, zwłaszcza u pacjentów z wcześniej współistniejącymi zaburzeniami czynności nerek lub gdy kapecytabina stosowana jest jednocześnie z lekami o znanym działaniu nefrotoksycznym.⁴

Ostra niewydolność nerek wtórna do odwodnienia może mieć przebieg potencjalnie śmiertelny. W przypadku wystąpienia odwodnienia 2. stopnia (lub wyższego), podawanie kapecytabiny powinno zostać natychmiast przerwane, a nawodnienie skorygowane. Nie należy wznawiać leczenia dopóki nawodnienie pacjenta nie będzie wystarczające, a czynnik, który wywołał odwodnienie, nie zostanie skorygowany lub kontrolowany w sposób wystarczający. Zastosowana modyfikacja dawki powinna odpowiadać zdarzeniu niepożądanemu będącemu przyczyną odwodnienia.⁵

Zespół ręka-stopa

Zespół ręka-stopa (znany również jako erytrodyzestezja dłoniowo-podeszwowa) stanowi istotne działanie niepożądane związane z leczeniem kapecytabiną. W praktyce klinicznej określa się następujące stopnie tego zespołu:

• Stopień 1.: drętwienie, zaburzenia czucia i/lub przeczulica, mrowienie, bezbolesny obrzęk lub rumień rąk i/lub stóp i/lub dyskomfort niezaburzający normalnej aktywności pacjenta⁶
• Stopień 2.: bolesny rumień i obrzęk rąk i/lub stóp i/lub dyskomfort zaburzający codzienną aktywność pacjenta⁷
• Stopień 3.: wilgotne łuszczenie, owrzodzenia, pęcherze i silny ból rąk i/lub stóp i/lub ciężki dyskomfort uniemożliwiający pracę lub wykonywanie codziennych czynności⁸

Utrzymujący się lub ciężki zespół ręka-stopa (stopnia 2. lub wyższego) może doprowadzić do utraty linii papilarnych (odcisków palców), co może wpłynąć na identyfikację pacjenta. W przypadku wystąpienia zespołu ręka-stopa 2. lub 3. stopnia, podawanie kapecytabiny powinno zostać przerwane do czasu ustąpienia objawów lub złagodzenia do stopnia 1. Po wystąpieniu zespołu w stopniu 3., następne dawki kapecytabiny powinny być zmniejszone.⁹

W przypadku stosowania kapecytabiny w skojarzeniu z cisplatyną nie zaleca się stosowania witaminy B6 (pirydoksyny) do leczenia objawowego lub wtórnej profilaktyki zespołu ręka-stopa, ponieważ według doniesień może ona zmniejszać skuteczność cisplatyny. Istnieją natomiast dowody wskazujące, że deksopantenol może być skuteczny w profilaktyce tego zespołu u pacjentów leczonych kapecytabiną.¹⁰

Kardiotoksyczność

Leczenie fluoropirymidynami, w tym kapecytabiną, wiąże się z ryzykiem wystąpienia toksycznego wpływu na serce. Kardiotoksyczność może obejmować takie jednostki kliniczne jak: zawał mięśnia sercowego, dławica piersiowa, zaburzenia rytmu serca, wstrząs kardiogenny, nagły zgon i zmiany w zapisie EKG (w tym bardzo rzadko wydłużenie odstępu QT). Wymienione działania niepożądane mogą wystąpić częściej u pacjentów z chorobą wieńcową w wywiadzie.¹¹

U pacjentów leczonych kapecytabiną obserwowano zaburzenia rytmu serca (w tym migotanie komór, częstoskurcz komorowy typu torsade de pointes i bradykardię), dławicę piersiową, zawał mięśnia sercowego, niewydolność mięśnia sercowego i kardiomiopatię. Należy zachować szczególną ostrożność u pacjentów z wywiadem obciążonym ciężką chorobą serca, arytmią lub chorobą wieńcową.¹²

Niedobór dehydrogenazy pirymidynowej (DPD)

Aktywność enzymu DPD jest czynnikiem ograniczającym rozkładanie 5-fluorouracylu (5-FU). Pacjenci z niedoborem DPD są narażeni na zwiększone ryzyko toksyczności zależnej od fluoropirymidyn, obejmującej m.in. zapalenie jamy ustnej, biegunkę, zapalenie błony śluzowej, neutropenię i neurotoksyczność.¹³

Toksyczność związana z niedoborem DPD występuje zazwyczaj podczas pierwszego cyklu leczenia lub po zwiększeniu dawki. Wyróżnia się całkowity i częściowy niedobór DPD:¹⁴

• Całkowity niedobór DPD występuje rzadko (od 0,01% do 0,5% u osób rasy białej). Pacjenci z całkowitym niedoborem DPD są narażeni na duże ryzyko wystąpienia zagrażającej życiu lub śmiertelnej toksyczności i nie wolno u nich stosować kapecytabiny.¹⁵
• Częściowy niedobór DPD szacuje się na 3% do 9% populacji rasy białej. Pacjenci z częściowym niedoborem DPD mają zwiększone ryzyko wystąpienia ciężkiej i potencjalnie zagrażającej życiu toksyczności. W celu ograniczenia tej toksyczności należy rozważyć zastosowanie mniejszej dawki początkowej. Należy uwzględnić niedobór DPD jako parametr wskazujący na konieczność zmniejszenia dawki wraz z innymi rutynowymi działaniami. Zmniejszenie dawki początkowej może wpływać na skuteczność leczenia, jednak jeśli nie wystąpią objawy ciężkiej toksyczności, można ostrożnie zwiększać kolejne dawki, dokładnie monitorując stan pacjenta.¹⁶

Badanie niedoboru DPD

Przed rozpoczęciem leczenia kapecytabiną zaleca się przeprowadzenie badania fenotypu i/lub genotypu pacjenta w celu wykrycia niedoboru DPD, zgodnie z dostępnymi wytycznymi klinicznymi, pomimo braku pewności co do optymalnych metod testowania.¹⁷

Charakterystyka genotypowa niedoboru DPD: Za pomocą testów można zidentyfikować rzadkie mutacje genu DPYD, które mogą powodować całkowity niedobór lub zmniejszenie aktywności enzymatycznej DPD. Cztery główne warianty to:

• DPYD c.1905+1G>A (określany także jako DPYD*2A)
• c.1679T>G (DPYD*13)
• c.2846A>T
• c.1236G>A/HapB3

Mogą występować również inne, rzadsze warianty genetyczne, także związane ze zwiększonym ryzykiem ciężkiej lub zagrażającej życiu toksyczności.^{A [określany także jako DPYD*2A], c.1679T>G [DPYD*13], c.2846A>T oraz c.1236G>A/HapB3. Inne, rzadziej występujące warianty, mogą być także związane z występowaniem zwiększonego ryzyka ciężkiej lub zagrażającej życiu toksyczności.”>18}

Częstość występowania heterozygotycznego genotypu u rasy białej wynosi: około 1% dla wariantu c.1905+1G>A, 1,1% dla c.2846A>T, 2,6-6,3% dla c.1236G>A/HapB3 i 0,07-0,1% dla c.1679T>G. Dane dotyczące częstości występowania tych wariantów w innych populacjach niż rasa biała są ograniczone. Obecnie uważa się, że cztery główne warianty DPYD są praktycznie nieobecne w populacji afrykańskiej (amerykańskiej) lub azjatyckiej.^{A w genie DPYD u rasy białej wynosi około 1%, 1,1% dla wariantów c.2846A>T, 2,6-6,3% dla c.1236G>A/HapB3 i od 0,07 do 0,1% dla c.1679T>G. Dane dotyczące częstości występowania czterech wariantów DPYD w innych populacjach niż rasa biała są ograniczone. Obecnie uważa się, że cztery warianty DPYD (c.1905+1G>A, c.1679T>G, c.2846A>T oraz c.1236G>A/HapB3) są praktycznie nieobecne w populacji afrykańskiej (amerykańskiej) lub azjatyckiej.”>19}

Charakterystyka fenotypowa niedoboru DPD: W celu określenia fenotypowej charakterystyki niedoboru DPD zaleca się przed rozpoczęciem leczenia oznaczenie stężenia endogennego substratu DPD, uracylu, w osoczu krwi.²⁰

Zwiększone stężenie uracylu przed rozpoczęciem leczenia wiąże się ze zwiększonym ryzykiem toksyczności. Pomimo braku definitywnie ustalonych wartości progowych, przyjmuje się, że stężenia uracylu we krwi ≥16 ng/ml i <150 ng/ml wskazują na częściowy niedobór DPD i związane z nim zwiększone ryzyko toksyczności fluoropirymidyn. Stężenia uracylu ≥150 ng/ml mogą wskazywać na całkowity niedobór DPD, związany z ryzykiem wystąpienia zagrażającej życiu lub śmiertelnej toksyczności fluoropirymidyn.<sup data-drug="Capecitabine LEK-AM" data-section="Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania" title="Zwiększone stężenie uracylu, stwierdzone przed rozpoczęciem leczenia, jest związane ze zwiększonym ryzykiem wystąpienia toksyczności. Pomimo braku pewności co do progów stężenia uracylu określających całkowity lub częściowy niedobór DPD, należy uznać, że stężenia uracylu we krwi ≥ 16 ng/ml oraz 21

Hipo- lub hiperkalcemia

U pacjentów leczonych kapecytabiną opisywano przypadki hipo- lub hiperkalcemii. Należy zachować ostrożność u pacjentów ze stwierdzoną wcześniej hipo- lub hiperkalcemią.²²

Choroby ośrodkowego lub obwodowego układu nerwowego

Należy zachować szczególną ostrożność u pacjentów z chorobami ośrodkowego i obwodowego układu nerwowego, np. w przypadku występowania przerzutów do ośrodkowego układu nerwowego lub neuropatii.²³

Cukrzyca lub zaburzenia równowagi elektrolitowej

Należy zachować ostrożność u pacjentów z cukrzycą lub zaburzeniami równowagi elektrolitowej, gdyż mogą one ulec nasileniu w czasie leczenia kapecytabiną.²⁴

Leczenie lekami przeciwzakrzepowymi pochodnymi kumaryny

W badaniu interakcji lekowych kapecytabiny z warfaryną (podawaną w pojedynczej dawce) stwierdzono istotne zwiększenie średniego AUC (+57%) dla S-warfaryny. Efekt ten wynika prawdopodobnie z zahamowania izoenzymu 2C9 cytochromu P-450 przez kapecytabinę. U pacjentów otrzymujących kapecytabinę jednocześnie z doustnymi lekami przeciwzakrzepowymi z grupy kumaryny należy ściśle monitorować parametry krzepnięcia krwi (wskaźnik INR lub czas protrombinowy) i odpowiednio dostosować dawkę leku przeciwzakrzepowego.²⁵

Brywudyna

Brywudyny nie wolno podawać jednocześnie z kapecytabiną ze względu na potencjalnie śmiertelne interakcje. Konieczne jest zachowanie przynajmniej 4-tygodniowego odstępu pomiędzy zakończeniem leczenia brywudyną a rozpoczęciem terapii kapecytabiną. Leczenie brywudyną można rozpocząć po 24 godzinach od przyjęcia ostatniej dawki kapecytabiny.²⁶

W razie przypadkowego podania brywudyny pacjentom leczonym kapecytabiną należy podjąć natychmiastowe działania zmniejszające toksyczność kapecytabiny. Zaleca się natychmiastową hospitalizację oraz wprowadzenie wszelkich działań zapobiegających zakażeniom ogólnoustrojowym i odwodnieniu.²⁷

Zaburzenia czynności wątroby

Ze względu na brak danych dotyczących bezpieczeństwa stosowania i skuteczności u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby, pacjenci z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby otrzymujący kapecytabinę powinni być dokładnie monitorowani, bez względu na to, czy mają przerzuty w wątrobie czy nie.²⁸

Stosowanie kapecytabiny należy przerwać, jeśli związane z leczeniem zwiększenie stężenia bilirubiny wyniesie >3 × GGN (górna granica normy) lub zwiększenie aktywności aminotransferaz wątrobowych (AlAT, AspAT) wyniesie >2,5 × GGN. Leczenie kapecytabiną w monoterapii można wznowić, gdy stężenie bilirubiny zmniejszy się ≤3 x GGN lub aktywność aminotransferaz wątrobowych zmniejszy się ≤2,5 x GGN.^{3 × GGN (górna granica normy) lub zwiększenie aktywności aminotransferaz wątrobowych (AlAT, AspAT) wyniesie >2,5 × GGN. Leczenie kapecytabiną w monoterapii można wznowić, gdy stężenie bilirubiny zmniejszy się ≤3 x GGN lub, gdy aktywność aminotransferaz wątrobowych zmniejszy się ≤2,5 x GGN.”>29}

Zaburzenia czynności nerek

Działania niepożądane o nasileniu 3. lub 4. stopnia u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny 30-50 ml/min) występują częściej w porównaniu do populacji ogólnej.³⁰

Powikłania okulistyczne

Pacjenci, szczególnie z chorobami oczu w wywiadzie, powinni być starannie monitorowani w celu wykrycia powikłań okulistycznych, takich jak zapalenie rogówki lub inne schorzenia rogówki. W przypadkach klinicznie uzasadnionych należy wdrożyć odpowiednie leczenie okulistyczne.³¹

Ciężkie reakcje skórne

Kapecytabina może powodować ciężkie reakcje skórne, takie jak zespół Stevensa-Johnsona i toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka. W przypadku wystąpienia ciężkich reakcji skórnych w trakcie leczenia, terapię kapecytabiną należy natychmiast zakończyć.³²

Uwagi dotyczące substancji pomocniczych

Produkty lecznicze zawierające kapecytabinę zawierają jako substancję pomocniczą laktozę bezwodną, dlatego nie powinny być stosowane u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, niedoborem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy.³³

Postępowanie z tabletkami

Tabletek zawierających kapecytabinę nie należy rozkruszać ani przecinać. W przypadku ekspozycji pacjenta lub opiekuna na rozkruszone lub przecięte tabletki mogą wystąpić działania niepożądane.³⁴