Właściwości farmakodynamiczne
Kapecytabina

Mechanizm działania kapecytabiny

Kapecytabina jest pozbawionym cytotoksyczności karbaminianem fluoropirymidyny, który działa jako doustny prekursor cytotoksycznej cząsteczki 5-fluorouracylu (5-FU). Aby osiągnąć swój efekt terapeutyczny, kapecytabina wymaga aktywacji w procesie kilku reakcji enzymatycznych. Enzym odpowiedzialny za ostateczną konwersję do 5-FU, fosforylaza tymidynowa (ThyPase), jest obecna zarówno w tkankach guza, jak i w tkankach niezmienionych chorobowo, choć w tych drugich występuje zazwyczaj w niższym stężeniu.¹

W modelach heteroprzeszczepu ludzkich komórek nowotworowych wykazano, że kapecytabina działa synergistycznie z docetakselem, co może wynikać ze zwiększonej aktywności fosforylazy tymidynowej indukowanej przez docetaksel. To zjawisko może częściowo tłumaczyć skuteczność połączenia tych leków w terapii skojarzonej w leczeniu nowotworów.²

Blokada syntezy DNA jako mechanizm cytotoksyczności

Metabolizm 5-FU w szlaku anabolicznym prowadzi do blokady reakcji metylacji kwasu deoksyurydylowego do kwasu tymidylowego, co bezpośrednio wpływa na syntezę kwasu deoksyrybonukleinowego (DNA). Mechanizm ten stanowi kluczowy element działania przeciwnowotworowego kapecytabiny.³

Dodatkowo, inkorporacja 5-FU prowadzi do zahamowania syntezy RNA i białek. Ze względu na zasadnicze znaczenie DNA i RNA dla podziału i wzrostu komórki, niedobór tymidyny wywołany przez 5-FU może prowadzić do zaburzeń wzrostu i w konsekwencji do śmierci komórki. Efekt ten jest najbardziej widoczny w komórkach szybko dzielących się, które intensywnie metabolizują 5-FU, co wyjaśnia selektywne działanie leku wobec komórek nowotworowych.⁴

Skuteczność w raku okrężnicy i jelita grubego

Leczenie uzupełniające w monoterapii raka okrężnicy

Skuteczność kapecytabiny w leczeniu uzupełniającym raka okrężnicy w stadium III (stadium C według klasyfikacji Dukesa) została potwierdzona w wieloośrodkowym, randomizowanym, kontrolowanym badaniu klinicznym fazy III (badanie XACT, M66001). W badaniu tym 1987 pacjentów przydzielono losowo do grupy leczonej kapecytabiną (1250 mg/m² pc. dwa razy na dobę przez 2 tygodnie, po czym następował 1 tydzień przerwy, w cyklach trzytygodniowych przez 24 tygodnie) lub do grupy leczonej standardowo 5-FU i leukoworyną (schemat kliniki Mayo).⁵

Kapecytabina okazała się co najmniej równoważna w stosunku do leczenia dożylną 5-FU/LV pod względem okresu przeżycia bez choroby w populacji zgodnie z protokołem [ryzyko względne (HR): 0,92; 95% CI 0,80-1,06]. W całej populacji poddanej randomizacji testy różnicy dla kapecytabiny w porównaniu do 5-FU/LV pod względem okresu przeżycia wolnego od choroby i całkowitego czasu przeżycia wykazały, że ryzyko względne wynosi odpowiednio 0,88 (95% CI 0,77–1,01; p=0,068) oraz 0,86 (95% CI 0,74–1,01; p=0,060).⁶

W zaplanowanej wcześniej analizie wieloczynnikowej Coxa, uwzględniającej takie czynniki jak wiek, czas od zabiegu operacyjnego do randomizacji, płeć, wyjściowy poziom CEA, wyjściowy stan węzłów chłonnych i kraj prowadzenia badania, wykazano przewagę kapecytabiny nad 5-FU/LV podanej w bolusie. W populacji wszystkich zrandomizowanych pacjentów kapecytabina wykazała przewagę nad 5-FU/LV zarówno dla czasu wolnego od progresji choroby (HR: 0,849; 95% CI 0,739–0,976; p=0,0212), jak i całkowitego czasu przeżycia (HR: 0,828; 95% CI 0,705–0,971; p=0,0203).⁷

Leczenie skojarzone w terapii uzupełniającej raka okrężnicy

Dane z badania NO16968 potwierdzają skuteczność kapecytabiny w połączeniu z oksaliplatyną (schemat XELOX) w leczeniu uzupełniającym raka okrężnicy w stadium III. W tym badaniu 944 pacjentów otrzymywało kapecytabinę (1000 mg/m² pc. dwa razy na dobę przez 2 tygodnie, następnie 1 tydzień przerwy) z oksaliplatyną (130 mg/m² pc. w 2-godzinnym wlewie dożylnym, dzień 1., co 3 tygodnie) przez 24 tygodnie, a 942 pacjentów otrzymywało 5-FU podaną w bolusie i leukoworyną.⁸

Analiza pierwszorzędowego punktu końcowego – czasu przeżycia bez choroby (DFS) w populacji ITT (intent-to-treat) wykazała, że schemat XELOX był istotnie lepszy niż podawanie 5-FU/LV (HR=0,80, 95% CI=[0,69; 0,93]; p=0,0045). Trzyletni wskaźnik DFS wynosił 71% dla schematu XELOX w porównaniu do 67% dla grupy otrzymującej 5-FU/LV.⁹

Analiza drugorzędowego punktu końcowego – czasu przeżycia wolnego od nawrotu (RFS) potwierdziła podobne wyniki; HR=0,78 (95% CI=[0,67; 0,92]; p=0,0024) dla leczenia wg schematu XELOX w porównaniu do grupy otrzymującej 5-FU/LV. W grupie otrzymującej leczenie wg schematu XELOX zaobserwowano również trend w kierunku poprawy całkowitego przeżycia (OS) z HR=0,87 (95% CI=[0,72; 1,05]; p=0,1486), co oznacza 13% zmniejszenie ryzyka zgonu. Pięcioletni wskaźnik OS wynosił 78% dla schematu XELOX w porównaniu do 74% dla grupy otrzymującej 5-FU/LV.¹⁰

Należy zaznaczyć, że odsetek pacjentów wyłączonych z badania z powodu działań niepożądanych był wyższy w grupie otrzymującej schemat XELOX (21%) w porównaniu do grupy, która otrzymywała 5-FU/LV (9%) w monoterapii w populacji ITT.¹¹

Leczenie raka jelita grubego z przerzutami

Skuteczność kapecytabiny w monoterapii jako leczenia pierwszego rzutu raka jelita grubego z przerzutami została potwierdzona w dwóch wieloośrodkowych, randomizowanych badaniach kontrolowanych III fazy (SO14695; SO14796). W badaniach tych 603 pacjentów otrzymywało kapecytabinę (1250 mg/m² pc. dwa razy na dobę przez 2 tygodnie, następnie 1 tydzień przerwy; w cyklach 3-tygodniowych), a 604 pacjentów standardowe leczenie 5-FU i leukoworyną według schematu Mayo.¹²

Ogólny odsetek obiektywnych odpowiedzi terapeutycznych we wszystkich randomizowanych grupach pacjentów (ocena badaczy) wyniósł 25,7% dla kapecytabiny w porównaniu do 16,7% dla schematu Mayo (p<0,0002). Mediana czasu do wystąpienia progresji choroby wyniosła 140 dni (kapecytabina) w porównaniu do 144 dni (schemat Mayo). Mediana przeżycia wyniosła 392 dni (kapecytabina) w porównaniu do 391 dni (schemat Mayo).¹³

Leczenie skojarzone pierwszego rzutu raka jelita grubego z przerzutami

Badanie NO16966 potwierdziło skuteczność kapecytabiny w skojarzeniu z oksaliplatyną lub z oksaliplatyną i bewacyzumabem w leczeniu pierwszego rzutu raka jelita grubego z przerzutami. Badanie składało się z dwóch części: wstępnej z dwiema grupami pacjentów (634 pacjentów) otrzymującymi schemat XELOX lub FOLFOX-4, a następnie badania według schematu 2×2, w którym 1401 pacjentów przydzielono losowo do czterech grup: XELOX z placebo, FOLFOX-4 z placebo, XELOX z bewacyzumabem oraz FOLFOX-4 z bewacyzumabem.¹⁴

W ramach tego badania wykazano, że efekt leczenia schematem XELOX był nie gorszy od efektu leczenia schematem FOLFOX-4 pod względem czasu przeżycia bez progresji choroby. Porównanie schematów XELOX z bewacyzumabem vs. FOLFOX-4 z bewacyzumabem również wykazało podobną skuteczność pod względem czasu przeżycia bez progresji choroby (współczynnik ryzyka 1,01; 97,5% CI 0,84-1,22).¹⁵

Skuteczność w zaawansowanym raku żołądka

Skuteczność kapecytabiny w leczeniu pierwszego rzutu zaawansowanego raka żołądka została potwierdzona w wieloośrodkowym, randomizowanym, kontrolowanym badaniu klinicznym III fazy (ML17032). W badaniu tym 160 pacjentów przydzielono do grupy leczonej kapecytabiną (1000 mg/m² pc. dwa razy na dobę przez 2 tygodnie, następnie 7 dni przerwy) z cisplatyną (80 mg/m² pc. jako 2-godzinny wlew co 3 tygodnie), a 156 pacjentów do grupy leczonej 5-FU (800 mg/m² pc. dziennie, we wlewie ciągłym w dniach od 1. do 5., co 3 tygodnie) z cisplatyną (80 mg/m² pc. jako 2-godzinny wlew w dniu 1., co 3 tygodnie).¹⁶

Leczenie kapecytabiną z cisplatyną było nie gorsze od leczenia 5-FU z cisplatyną pod względem czasu przeżycia bez progresji choroby w populacji zgodnej z protokołem (HR 0,81; 95% CI 0,63–1,04). Mediana czasu przeżycia bez progresji choroby wynosiła 5,6 miesiąca (kapecytabina z cisplatyną) w porównaniu z 5,0 miesiącami (5-FU z cisplatyną). Współczynnik ryzyka całkowitego czasu przeżycia był zbliżony do współczynnika ryzyka czasu przeżycia bez progresji choroby (HR 0,85; 95% CI 0,64–1,13). Mediana czasu przeżycia całkowitego wynosiła 10,5 miesiąca (kapecytabina z cisplatyną) w porównaniu z 9,3 miesiącami (5-FU z cisplatyną).¹⁷

Dodatkowe potwierdzenie skuteczności kapecytabiny w terapii zaawansowanego raka żołądka pochodzi z badania REAL-2, w którym porównywano kapecytabinę z 5-FU oraz oksaliplatynę z cisplatyną. W badaniu tym 1002 pacjentów randomizowano według schematu 2×2 do jednego z czterech ramion leczenia: ECF (epirubicyna, cisplatyna, 5-FU), ECX (epirubicyna, cisplatyna, kapecytabina), EOF (epirubicyna, oksaliplatyna, 5-FU) lub EOX (epirubicyna, oksaliplatyna, kapecytabina).¹⁸

Wstępna analiza skuteczności w populacji spełniającej kryteria protokołu badania wykazała, że pod względem czasu całkowitego przeżycia, kapecytabina nie jest gorsza od 5-FU (HR 0,86; 95% CI 0,8-0,99), a oksaliplatyna nie jest gorsza od cisplatyny (HR 0,92; 95% CI 0,80-1,1). Mediana czasu przeżycia całkowitego wynosiła 10,9 miesiąca w przypadku schematów zawierających kapecytabinę oraz 9,6 miesiąca w przypadku schematów zawierających 5-FU.¹⁹

Skuteczność w raku piersi

Leczenie skojarzone z docetakselem w zaawansowanym raku piersi

Skuteczność kapecytabiny w skojarzeniu z docetakselem w leczeniu pacjentek z rakiem piersi miejscowo zaawansowanym lub z przerzutami po niepowodzeniu leczenia cytotoksycznego, w tym z zastosowaniem antracyklin, wykazano w wieloośrodkowym, randomizowanym, kontrolowanym badaniu klinicznym III fazy. W badaniu tym 255 pacjentek przydzielono losowo do leczenia skojarzonego kapecytabiną (1250 mg/m² pc. dwa razy na dobę przez 2 tygodnie, następnie 7 dni przerwy) z docetakselem (75 mg/m² pc. jako 1-godzinny wlew co 3 tygodnie), a 256 pacjentek do monoterapii docetakselem (100 mg/m² pc. jako 1-godzinny wlew co 3 tygodnie).²⁰

Czas przeżycia pacjentek był dłuższy w grupie leczonej schematem kapecytabina + docetaksel (p=0,0126). Mediana przeżycia wyniosła 442 dni w grupie kapecytabina + docetaksel w porównaniu do 352 dni w grupie docetaksel w monoterapii. Ogólny odsetek obiektywnych odpowiedzi terapeutycznych we wszystkich populacjach po randomizacji (ocena badaczy) wyniósł 41,6% (kapecytabina + docetaksel) w porównaniu do 29,7% (docetaksel w monoterapii); p=0,0058. Czas do wystąpienia progresji choroby był dłuższy w grupie kapecytabina + docetaksel (p<0,0001). Mediana czasu do wystąpienia progresji choroby wyniosła 186 dni (kapecytabina + docetaksel) w porównaniu do 128 dni (docetaksel w monoterapii).²¹

Monoterapia kapecytabiną po niepowodzeniu taksanów i antracyklin

Dane z dwóch wieloośrodkowych badań klinicznych II fazy potwierdzają skuteczność kapecytabiny w monoterapii u pacjentek po niepowodzeniu leczenia taksanami i schematami zawierającymi antracykliny lub u pacjentek, u których istnieją przeciwwskazania do dalszego stosowania antracyklin. W badaniach tych leczono łącznie 236 pacjentek kapecytabiną (1250 mg/m² pc. dwa razy na dobę przez 2 tygodnie, następnie 1 tydzień przerwy). Całkowity odsetek obiektywnych odpowiedzi terapeutycznych (ocena badacza) wyniósł 20% (w pierwszym badaniu) i 25% (w drugim badaniu). Mediana czasu do wystąpienia progresji wyniosła odpowiednio 93 i 98 dni. Mediana czasu przeżycia wyniosła odpowiednio 384 i 373 dni.²²

Dodatkowe wnioski z metaanalizy badań klinicznych

Korelacja wystąpienia zespołu ręka-stopa z wydłużeniem przeżycia

Metaanaliza 14 badań klinicznych, obejmująca dane ponad 4700 pacjentów leczonych kapecytabiną w monoterapii lub w skojarzeniu z innymi lekami przeciwnowotworowymi, w różnych wskazaniach (rak okrężnicy, jelita grubego, żołądka i piersi), wykazała interesujący związek między wystąpieniem zespołu ręka-stopa (HFS) a wydłużeniem przeżycia. Pacjenci, u których wystąpił zespół ręka-stopa, mieli dłuższy czas całkowitego przeżycia niż pacjenci, u których ten zespół nie wystąpił – mediana czasu całkowitego przeżycia wyniosła 1100 dni (95% CI 1007; 1200) w porównaniu do 691 dni (95% CI 638; 754), przy współczynniku ryzyka wynoszącym 0,61 (95% CI 0,56; 0,66).²³

Porównanie skuteczności kapecytabiny z 5-FU w różnych wskazaniach

Metaanaliza 6 badań klinicznych (SO1469, SO14796, M66001, NO16966, NO16967, ML17032) potwierdza zasadność zastępowania 5-FU, zarówno w monoterapii jak i w leczeniu skojarzonym, przez kapecytabinę w różnych wskazaniach onkologicznych. Analiza objęła łącznie 3097 pacjentów leczonych schematami zawierającymi kapecytabinę oraz 3074 pacjentów leczonych schematami zawierającymi 5-FU. Mediana czasu przeżycia całkowitego wyniosła 703 dni (95% CI: 671; 745) w przypadku pacjentów leczonych schematami zawierającymi kapecytabinę oraz 683 dni (95% CI: 646; 715) w przypadku pacjentów leczonych schematami zawierającymi 5-FU. Współczynnik ryzyka całkowitego przeżycia wyniósł 0,94 (95% CI: 0,89; 1,00, p=0,0489), co potwierdza, że schematy zawierające kapecytabinę mają nie mniejszą skuteczność niż schematy zawierające 5-FU.²⁴