Interakcje
Kapecytabina

Interakcje substancji z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Kapecytabina jest lekiem przeciwnowotworowym z grupy fluoropirymidyn, który może wchodzić w istotne klinicznie interakcje z wieloma lekami. Badania dotyczące interakcji kapecytabiny z innymi produktami leczniczymi przeprowadzono wyłącznie u pacjentów dorosłych. Znajomość tych interakcji ma kluczowe znaczenie dla bezpieczeństwa i skuteczności terapii kapecytabiną.¹²

Interakcje z innymi produktami leczniczymi

Poniżej przedstawiono najważniejsze interakcje kapecytabiny z innymi lekami, które mają znaczenie kliniczne i wymagają szczególnej uwagi podczas terapii.

Brywudyna

Jedną z najpoważniejszych i potencjalnie śmiertelnych interakcji jest interakcja z brywudyną. Opisano istotną klinicznie interakcję między brywudyną a fluoropirymidynami (w tym kapecytabiną), wynikającą z hamowania dehydrogenazy pirymidynowej przez brywudynę. Mechanizm ten prowadzi do zwiększonej toksyczności fluoropirymidyn, co może skutkować zgonem pacjenta.³⁴

Ze względu na poważne ryzyko, jednoczesne stosowanie brywudyny i kapecytabiny jest przeciwwskazane. Należy przestrzegać następujących zasad dotyczących odstępów między terapiami:⁵

• Odstęp co najmniej 4 tygodni pomiędzy zakończeniem leczenia brywudyną a rozpoczęciem leczenia kapecytabiną
• Leczenie brywudyną można rozpocząć po 24 godzinach od przyjęcia ostatniej dawki kapecytabiny

⁶

Leki przeciwzakrzepowe z grupy pochodnych kumaryny

U pacjentów leczonych jednocześnie kapecytabiną i lekami przeciwzakrzepowymi pochodnymi kumaryny, takimi jak warfaryna i fenoprokumon, opisano zaburzenia krzepnięcia krwi i/lub krwawienia. Objawy te mogą wystąpić w okresie od kilku dni do kilku miesięcy po rozpoczęciu leczenia kapecytabiną, a w niektórych przypadkach nawet w okresie jednego miesiąca po zakończeniu jej podawania.⁷

W badaniu klinicznym interakcji farmakokinetycznych po podaniu pojedynczej dawki 20 mg warfaryny, leczenie kapecytabiną zwiększało AUC dla S-warfaryny o 57% i wartość INR o 91%. Ponieważ metabolizm R-warfaryny nie ulegał zmianie, wyniki te wskazują, że kapecytabina zmniejsza aktywność izoenzymu CYP2C9, nie wpływając na izoenzymy 1A2 i 3A4.⁸

U pacjentów leczonych kapecytabiną przyjmujących jednocześnie doustne leki przeciwzakrzepowe z grupy kumaryny należy regularnie monitorować parametry krzepnięcia krwi (wskaźnik INR lub czas protrombinowy) i odpowiednio dostosować dawkę leku przeciwzakrzepowego.⁹

Fenytoina

W pojedynczych przypadkach stwierdzono podwyższone stężenie fenytoiny w surowicy powodujące objawy zatrucia fenytoiną u pacjentów leczonych jednocześnie kapecytabiną i fenytoiną. U pacjentów stosujących jednocześnie oba leki konieczne jest regularne monitorowanie stężenia fenytoiny w surowicy.¹⁰¹¹

Kwas folinowy/kwas foliowy

Wyniki badań nad jednoczesnym podawaniem kapecytabiny i kwasu folinowego wykazały, że kwas folinowy nie ma istotnego wpływu na farmakokinetykę kapecytabiny i jej metabolitów. Jednak kwas folinowy wpływa na farmakodynamikę kapecytabiny i może nasilać jej toksyczność.¹²

Maksymalna dawka tolerowana (MTD) kapecytabiny podawanej w monoterapii z zastosowaniem przerw w leczeniu wynosi 3000 mg/m² pc. na dobę, natomiast podczas podawania jednocześnie z kwasem folinowym (30 mg doustnie dwa razy na dobę) nie powinna przekraczać 2000 mg/m² pc. na dobę.¹³

Nasilenie toksyczności może być istotne w przypadku zmiany schematu leczenia z 5-fluorouracylu w skojarzeniu z kwasem folinowym (5-FU/LV) na schemat zawierający kapecytabinę. Może być to także istotne w przypadku suplementacji kwasem foliowym przy niedoborze folianów, ze względu na podobieństwo kwasu foliowego i folinowego.¹⁴

Inne istotne interakcje lekowe

Allopurynol: Obserwowano interakcję między allopurynolem i 5-FU, z możliwym zmniejszeniem skuteczności 5-FU. Należy unikać jednoczesnego stosowania allopurynolu z kapecytabiną.¹⁵

Interferon alfa: Maksymalna tolerowana dawka (MTD) kapecytabiny podawana jednocześnie z interferonem alfa-2a (3 mln j.m./m² pc. na dobę) wynosiła 2000 mg/m² pc. na dobę, w porównaniu do 3000 mg/m² pc. na dobę, gdy kapecytabina stosowana była w monoterapii.¹⁶

Radioterapia: Maksymalna tolerowana dawka (MTD) kapecytabiny w monoterapii, podawana z zastosowaniem przerw w leczeniu, wynosi 3000 mg/m² pc. na dobę, natomiast stosowana podczas radioterapii raka odbytnicy wynosi 2000 mg/m² pc. na dobę, gdy kapecytabinę stosuje się w sposób ciągły lub codziennie od poniedziałku do piątku w trakcie sześciotygodniowego cyklu radioterapii.¹⁷

Oksaliplatyna i bewacyzumab: Nie stwierdzono klinicznie istotnych różnic w ekspozycji na kapecytabinę lub jej metabolity, stężenie wolnej lub całkowitej platyny podczas podawania kapecytabiny jednocześnie z oksaliplatyną lub w skojarzeniu z oksaliplatyną i bewacyzumabem. Dodatkowo nie zaobserwowano klinicznie istotnego wpływu bewacyzumabu na parametry farmakokinetyczne kapecytabiny lub jej metabolitów w obecności oksaliplatyny.¹⁸¹⁹

Leki zobojętniające: Badano wpływ leków zobojętniających kwas solny zawierających wodorotlenek glinu i wodorotlenek magnezu na farmakokinetykę kapecytabiny. Stwierdzono niewielkie zwiększenie stężenia kapecytabiny i jednego jej metabolitu (5′-DFCR) w osoczu; jednak nie odnotowano wpływu na 3 główne metabolity (5′-DFUR, 5-FU i FBAL).²⁰

Substraty izoenzymu 2C9 cytochromu P-450

Poza badaniami z warfaryną nie przeprowadzono innych badań dotyczących interakcji między kapecytabiną a innymi substratami dla CYP2C9. Należy zachować ostrożność w przypadku stosowania kapecytabiny jednocześnie z substratami izoenzymu 2C9 (np. fenytoiną).²¹²²

Interakcje z pokarmem

We wszystkich badaniach klinicznych zalecano pacjentom przyjmowanie kapecytabiny w ciągu 30 minut po posiłku. Ponieważ wszystkie dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania i skuteczności kapecytabiny zostały zebrane w oparciu o ten sposób podawania, zaleca się przyjmowanie leku bezpośrednio po posiłku. Warto jednak zaznaczyć, że przyjmowanie kapecytabiny podczas posiłku zmniejsza jej wchłanianie.²³²⁴

Interakcje z alkoholem

Chociaż w przedstawionych charakterystykach produktów leczniczych zawierających kapecytabinę nie ma bezpośrednich informacji dotyczących interakcji z alkoholem, należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania kapecytabiny i spożywania alkoholu. Alkohol może wpływać na metabolizm kapecytabiny, gdyż jest metabolizowany głównie przez wątrobę, podobnie jak kapecytabina i jej metabolity.

Potencjalne konsekwencje jednoczesnego spożywania alkoholu podczas terapii kapecytabiną mogą obejmować:

• Nasilenie działań niepożądanych ze strony przewodu pokarmowego (nudności, wymioty, biegunka)
• Zwiększone ryzyko hepatotoksyczności – zarówno alkohol, jak i kapecytabina mogą wpływać na funkcję wątroby
• Możliwe zaburzenia metabolizmu leku przez wpływ alkoholu na enzymy wątrobowe
• Zwiększenie ryzyka odwodnienia, szczególnie w przypadku wystąpienia działań niepożądanych ze strony przewodu pokarmowego

Ze względu na brak szczegółowych badań dotyczących interakcji kapecytabiny z alkoholem, zaleca się ostrożność i najlepiej unikanie spożywania alkoholu podczas leczenia kapecytabiną, aby zminimalizować ryzyko nasilenia działań niepożądanych i zapewnić optymalną skuteczność terapii.

Tabela interakcji kapecytabiny z innymi lekami

Wskazówki dla praktyki klinicznej

W celu zminimalizowania ryzyka związanego z interakcjami kapecytabiny z innymi lekami należy uwzględnić następujące zalecenia:

• Przed rozpoczęciem leczenia kapecytabiną należy zebrać dokładny wywiad dotyczący wszystkich przyjmowanych przez pacjenta leków, w tym preparatów dostępnych bez recepty i suplementów diety
• Szczególną uwagę należy zwrócić na leki metabolizowane przez CYP2C9, leki przeciwzakrzepowe i leki o wąskim indeksie terapeutycznym
• W przypadku konieczności jednoczesnego stosowania kapecytabiny z lekami wchodzącymi w interakcje, należy odpowiednio dostosować dawkowanie i monitorować parametry kliniczne
• Należy informować pacjentów o potencjalnych interakcjach i pouczyć o konieczności zgłaszania wszystkich nowych objawów, które mogą być wynikiem interakcji lekowych
• Zaleca się unikanie spożywania alkoholu podczas terapii kapecytabiną

²⁵²⁶