Właściwości farmakodynamiczne kapecytabiny

Kapecytabina należy do grupy farmakoterapeutycznej cytostatyków, podgrupy antymetabolitów (kod ATC: L01BC06). Substancja ta jest prekursorem cytotoksycznej cząsteczki 5-fluorouracylu (5-FU), charakteryzującym się brakiem właściwości cytotoksycznych w formie wyjściowej. Aby wykazać działanie przeciwnowotworowe, kapecytabina wymaga aktywacji enzymatycznej, która zachodzi w procesie kilku reakcji biochemicznych.¹

Mechanizm działania kapecytabiny

Kluczowym enzymem w procesie aktywacji kapecytabiny jest fosforylaza tymidynowa (ThyPase), odpowiedzialna za końcową konwersję do aktywnej formy 5-FU. Enzym ten występuje zarówno w tkankach guza nowotworowego, jak i w tkankach prawidłowych, choć w tych drugich jego stężenie jest niższe. Szczególnie interesującą obserwacją jest synergistyczne działanie kapecytabiny z docetakselem w modelach heteroprzeszczepu ludzkich komórek nowotworowych, co prawdopodobnie wiąże się ze zwiększeniem aktywności fosforylazy tymidynowej indukowanym przez docetaksel.²

Działanie przeciwnowotworowe 5-FU polega na blokowaniu szlaku anabolicznego metylacji kwasu deoksyurydylowego do kwasu tymidylowego, co bezpośrednio wpływa na syntezę kwasu deoksyrybonukleinowego (DNA). Dodatkowo, inkorporacja 5-FU do kwasów nukleinowych prowadzi do zahamowania syntezy RNA i białek, co finalnie powoduje zaburzenia wzrostu i prowadzi do śmierci komórki. Efekty te są szczególnie nasilone w komórkach szybko dzielących się, które intensywnie metabolizują 5-FU.³

Skuteczność kliniczna i zastosowanie terapeutyczne

Rak okrężnicy oraz rak jelita grubego

Leczenie uzupełniające kapecytabiną w monoterapii raka okrężnicy zostało potwierdzone w wieloośrodkowym, randomizowanym, kontrolowanym badaniu klinicznym fazy III (badanie XACT, M66001) z udziałem pacjentów z rakiem okrężnicy w stadium III (stadium C według klasyfikacji Dukesa). W badaniu zrandomizowano 1987 pacjentów do dwóch grup: leczenia kapecytabiną (1250 mg/m² pc. dwa razy na dobę przez 2 tygodnie z następującym tygodniem przerwy, w cyklach trzytygodniowych przez 24 tygodnie) lub terapii według schematu kliniki Mayo (leukoworyna 20 mg/m² pc. dożylnie, a następnie 5-FU 425 mg/m² pc. w bolusie dożylnym, w dniach 1-5, co 28 dni przez 24 tygodnie).⁴

Wyniki badania wykazały, że kapecytabina jest co najmniej równoważna leczeniu dożylnemu 5-FU/LV pod względem przeżycia bez choroby w populacji zgodnej z protokołem [ryzyko względne (HR): 0,92; 95% CI: 0,80-1,06]. W całej populacji poddanej randomizacji, ryzyko względne dla kapecytabiny w porównaniu do schematu 5-FU/LV wyniosło 0,88 (95% CI: 0,77-1,01; p=0,068) dla przeżycia wolnego od choroby oraz 0,86 (95% CI: 0,74-1,01; p=0,060) dla całkowitego czasu przeżycia.⁵

Przy medianie czasu obserwacji wynoszącej 6,9 roku, zaplanowana wcześniej analiza wieloczynnikowa Coxa wykazała przewagę kapecytabiny nad schematem 5-FU/LV podanym w bolusie, zarówno pod względem czasu przeżycia bez choroby (HR: 0,849; 95% CI: 0,739–0,976; p=0,0212), jak i całkowitego czasu przeżycia (HR: 0,828; 95% CI: 0,705–0,971; p=0,0203). W modelu statystycznym uwzględniono następujące czynniki: wiek, czas od zabiegu operacyjnego do randomizacji, płeć, wyjściowy poziom CEA, wyjściowy stan węzłów chłonnych i kraj, w którym prowadzono badanie.⁶

Terapia skojarzona kapecytabiny z oksaliplatyną (XELOX) w leczeniu uzupełniającym raka okrężnicy została potwierdzona w wieloośrodkowym, randomizowanym, kontrolowanym badaniu klinicznym fazy III (NO16968) z udziałem pacjentów z rakiem okrężnicy w stadium III (stadium C według klasyfikacji Dukesa). W badaniu zrandomizowano 944 pacjentów do grupy leczonej schematem XELOX (kapecytabina 1000 mg/m² pc. dwa razy na dobę przez 2 tygodnie z następującym tygodniem przerwy oraz oksaliplatyna 130 mg/m² pc. w 2-godzinnym wlewie dożylnym pierwszego dnia, powtarzane co trzy tygodnie przez 24 tygodnie) oraz 942 pacjentów do grupy leczonej 5-FU w bolusie i leukoworyną.⁷

Analiza pierwszorzędowego punktu końcowego – czasu przeżycia bez choroby (DFS) w populacji ITT (intent-to-treat) wykazała, że schemat XELOX był istotnie lepszy niż schemat 5-FU/LV (HR=0,80, 95% CI: 0,69-0,93; p=0,0045). Trzyletni wskaźnik DFS wynosił 71% dla XELOX w porównaniu do 67% dla 5-FU/LV. Również analiza drugorzędowego punktu końcowego – przeżycia bez nawrotu (RFS) potwierdziła przewagę schematu XELOX (HR=0,78, 95% CI: 0,67-0,92; p=0,0024). W grupie XELOX obserwowano także trend w kierunku poprawy całkowitego czasu przeżycia (OS) z HR=0,87 (95% CI: 0,72-1,05; p=0,1486), co oznacza 13% zmniejszenie ryzyka zgonu. Pięcioletni wskaźnik OS wynosił 78% dla XELOX i 74% dla 5-FU/LV. Należy jednak odnotować, że odsetek pacjentów wyłączonych z badania z powodu działań niepożądanych był wyższy w grupie XELOX (21%) w porównaniu do grupy 5-FU/LV (9%).⁸

Leczenie kapecytabiną w monoterapii raka jelita grubego z przerzutami zostało ocenione w dwóch identycznie zaprojektowanych, wieloośrodkowych, randomizowanych badaniach klinicznych fazy III (SO14695; SO14796). W badaniach tych 603 pacjentów przydzielono losowo do terapii kapecytabiną (1250 mg/m² pc. dwa razy na dobę przez dwa tygodnie, następnie tydzień przerwy, w cyklach trzytygodniowych), a 604 pacjentów do leczenia według schematu Mayo (leukoworyna 20 mg/m² pc. dożylnie, a następnie 5-FU 425 mg/m² pc. w bolusie dożylnym w dniach 1-5, co 28 dni).⁹

Wyniki wykazały wyższy odsetek obiektywnych odpowiedzi na leczenie w grupie otrzymującej kapecytabinę (25,7%) w porównaniu do schematu Mayo (16,7%; p<0,0002). Mediana czasu do wystąpienia progresji choroby była porównywalna: 140 dni (kapecytabina) vs 144 dni (schemat Mayo). Podobnie mediana całkowitego przeżycia nie różniła się istotnie: 392 dni dla kapecytabiny vs 391 dni dla schematu Mayo.¹⁰

Leczenie skojarzone kapecytabiny z oksaliplatyną lub z oksaliplatyną i bewacyzumabem w leczeniu pierwszego rzutu raka jelita grubego z przerzutami zostało ocenione w wieloośrodkowym, randomizowanym, kontrolowanym badaniu klinicznym III fazy (NO16966). Badanie to składało się z dwóch części: wstępnego badania z dwoma grupami, gdzie 634 pacjentów przydzielono losowo do schematów XELOX lub FOLFOX-4, a następnie części według schematu 2×2, w którym 1401 pacjentów przydzielono do czterech grup: XELOX i placebo, FOLFOX-4 i placebo, XELOX i bewacyzumab oraz FOLFOX-4 i bewacyzumab.¹¹

Zaawansowany rak żołądka

Leczenie skojarzone kapecytabiny z cisplatyną w pierwszym rzucie leczenia zaawansowanego raka żołądka zostało ocenione w wieloośrodkowym, randomizowanym, kontrolowanym badaniu klinicznym III fazy (ML17032). W badaniu 160 pacjentów przydzielono losowo do grupy otrzymującej kapecytabinę (1000 mg/m² pc. dwa razy na dobę przez 2 tygodnie z 7-dniową przerwą) w skojarzeniu z cisplatyną (80 mg/m² pc. jako 2-godzinny wlew co 3 tygodnie), a 156 pacjentów do grupy otrzymującej 5-FU (800 mg/m² pc. dziennie, we wlewie ciągłym w dniach 1-5, co 3 tygodnie) i cisplatynę (80 mg/m² pc. jako 2-godzinny wlew pierwszego dnia, co 3 tygodnie).¹²

Wyniki badania wykazały, że leczenie kapecytabiną w skojarzeniu z cisplatyną było nie gorsze od leczenia 5-FU z cisplatyną pod względem czasu przeżycia bez progresji choroby (HR: 0,81; 95% CI: 0,63-1,04). Mediana czasu przeżycia bez progresji choroby wyniosła 5,6 miesiąca w grupie kapecytabiny z cisplatyną w porównaniu z 5,0 miesiącami w grupie 5-FU z cisplatyną. Podobnie, współczynnik ryzyka dla całkowitego czasu przeżycia był korzystny dla schematu z kapecytabiną (HR: 0,85; 95% CI: 0,64-1,13), z medianą czasu przeżycia całkowitego 10,5 miesiąca (kapecytabina z cisplatyną) vs 9,3 miesiąca (5-FU z cisplatyną).¹³

Dodatkowo, w randomizowanym, wieloośrodkowym, kontrolowanym badaniu klinicznym III fazy (REAL-2) porównano skuteczność różnych schematów leczenia u 1002 pacjentów z zaawansowanym rakiem żołądka, których przydzielono według schematu 2×2 do jednej z czterech grup:

• ECF: epirubicyna (50 mg/m² pc. w bolusie, dzień 1.), cisplatyna (60 mg/m² pc. w 2-godzinnym wlewie, dzień 1.) i 5-FU (200 mg/m² pc. w ciągłym wlewie przez cały cykl)
• ECX: epirubicyna (50 mg/m² pc. w bolusie, dzień 1.), cisplatyna (60 mg/m² pc. w 2-godzinnym wlewie, dzień 1.) i kapecytabina (625 mg/m² pc. dwa razy na dobę bez przerwy)
• EOF: epirubicyna (50 mg/m² pc. w bolusie, dzień 1.), oksaliplatyna (130 mg/m² pc. w 2-godzinnym wlewie, dzień 1.) i 5-FU (200 mg/m² pc. w ciągłym wlewie przez cały cykl)
• EOX: epirubicyna (50 mg/m² pc. w bolusie, dzień 1.), oksaliplatyna (130 mg/m² pc. w 2-godzinnym wlewie, dzień 1.) i kapecytabina (625 mg/m² pc. dwa razy na dobę bez przerwy)¹⁴

Wstępna analiza skuteczności wykazała, że pod względem całkowitego czasu przeżycia schematy zawierające kapecytabinę nie są gorsze od schematów opartych na 5-FU (HR: 0,86; 95% CI: 0,8-0,99), a schematy zawierające oksaliplatynę nie są gorsze od schematów z cisplatyną (HR: 0,92; 95% CI: 0,80-1,1). Mediana całkowitego czasu przeżycia wyniosła 10,9 miesiąca w schematach zawierających kapecytabinę vs 9,6 miesiąca w schematach z 5-FU, oraz 10,0 miesięcy w schematach z cisplatyną vs 10,4 miesiąca w schematach z oksaliplatyną.¹⁵

Warto podkreślić, że kapecytabina była również stosowana z oksaliplatyną w leczeniu zaawansowanego raka żołądka, a badania z zastosowaniem kapecytabiny w monoterapii wykazały jej skuteczność w leczeniu tego nowotworu.¹⁶

Metaanaliza badań w raku okrężnicy, jelita grubego i zaawansowanym raku żołądka

Metaanaliza 6 badań klinicznych (SO14695, SO14796, M66001, NO16966, NO16967, ML17032) potwierdziła zasadność zastępowania 5-FU przez kapecytabinę w leczeniu nowotworów przewodu pokarmowego. Analiza objęła dane od 3097 pacjentów leczonych schematami zawierającymi kapecytabinę oraz 3074 pacjentów leczonych schematami z 5-FU. Wyniki wykazały porównywalną, a nawet nieco lepszą skuteczność kapecytabiny – mediana całkowitego czasu przeżycia wyniosła 703 dni (95% CI: 671-745) w grupach z kapecytabiną w porównaniu do 683 dni (95% CI: 646-715) w grupach z 5-FU. Współczynnik ryzyka całkowitego przeżycia wyniósł 0,94 (95% CI: 0,89-1,00; p=0,0489), co potwierdza, że schematy zawierające kapecytabinę są co najmniej równie skuteczne jak schematy z 5-FU.¹⁷

Rak piersi

Leczenie skojarzone kapecytabiny z docetakselem w raku piersi miejscowo zaawansowanym lub z przerzutami zostało ocenione w wieloośrodkowym, randomizowanym, kontrolowanym badaniu klinicznym III fazy. W badaniu 255 pacjentek przydzielono losowo do leczenia skojarzonego kapecytabiną (1250 mg/m² pc. dwa razy na dobę przez 2 tygodnie z 7-dniową przerwą) z docetakselem (75 mg/m² pc. jako 1-godzinny wlew dożylny co 3 tygodnie), a 256 pacjentek do monoterapii docetakselem (100 mg/m² pc. jako 1-godzinny wlew dożylny co 3 tygodnie).¹⁸

Wyniki badania wykazały istotnie dłuższy czas przeżycia w grupie otrzymującej kapecytabinę z docetakselem (p=0,0126), z medianą przeżycia 442 dni w porównaniu do 352 dni w grupie monoterapii docetakselem. Również odsetek obiektywnych odpowiedzi terapeutycznych był istotnie wyższy w grupie leczenia skojarzonego: 41,6% vs 29,7% (p=0,0058). Czas do wystąpienia progresji choroby był dłuższy w grupie kapecytabiny z docetakselem (p<0,0001), z medianą 186 dni w porównaniu do 128 dni w grupie monoterapii docetakselem.¹⁹

Monoterapia kapecytabiną po niepowodzeniu stosowania taksanów i antracyklin została oceniona w dwóch wieloośrodkowych badaniach klinicznych II fazy. Łącznie 236 pacjentek otrzymało kapecytabinę w dawce 1250 mg/m² pc. dwa razy na dobę przez 2 tygodnie, z tygodniową przerwą. Całkowity odsetek obiektywnych odpowiedzi terapeutycznych wyniósł 20% w pierwszym badaniu i 25% w drugim. Mediana czasu do wystąpienia progresji choroby wyniosła odpowiednio 93 i 98 dni, natomiast mediana całkowitego czasu przeżycia – 384 i 373 dni.²⁰

Analiza zbiorcza dla wszystkich wskazań

Metaanaliza 14 badań klinicznych, obejmująca dane ponad 4700 pacjentów leczonych kapecytabiną w monoterapii lub w skojarzeniu z innymi lekami przeciwnowotworowymi w różnych wskazaniach (rak okrężnicy, jelita grubego, żołądka i piersi), wykazała interesującą zależność: u pacjentów, u których wystąpił zespół ręka-stopa, całkowity czas przeżycia był istotnie dłuższy niż u pacjentów, u których nie wystąpiło to działanie niepożądane. Mediana całkowitego przeżycia wyniosła 1100 dni (95% CI: 1007-1200) vs 691 dni (95% CI: 638-754), a współczynnik HR wyniósł 0,61 (95% CI: 0,56-0,66). Obserwacja ta może wskazywać, że występowanie zespołu ręka-stopa może być biomarkerem aktywności i skuteczności leczenia kapecytabiną.²¹

Zastosowanie u dzieci i młodzieży

Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek przeprowadzenia badań kapecytabiny we wszystkich podgrupach wiekowych dzieci i młodzieży w następujących wskazaniach: gruczolakorak okrężnicy i odbytu, gruczolakorak żołądka oraz rak piersi.²²