Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Badania dotyczące interakcji kapecytabiny z innymi produktami leczniczymi przeprowadzono wyłącznie z udziałem dorosłych pacjentów. Poniżej przedstawiono szczegółowy opis interakcji leku Capecitabine Glenmark z innymi lekami oraz innymi rodzajami substancji, ze szczególnym uwzględnieniem mechanizmów ich powstawania oraz znaczenia klinicznego.¹

Interakcje z lekami przeciwnowotworowymi i przeciwwirusowymi

Brywudyna wchodzi w istotną klinicznie interakcję z fluoropirymidynami, do których należy kapecytabina. Mechanizm interakcji polega na hamowaniu przez brywudynę enzymu dehydrogenazy pirymidynowej, co prowadzi do znacznego zwiększenia toksyczności fluoropirymidyn. Interakcja ta może prowadzić do ciężkich powikłań, włącznie ze zgonem pacjenta. Z tego powodu równoczesne stosowanie brywudyny z kapecytabiną jest bezwzględnie przeciwwskazane. Należy zachować odstęp minimum 4 tygodni między zakończeniem leczenia brywudyną a rozpoczęciem terapii kapecytabiną. Z kolei leczenie brywudyną można rozpocząć dopiero po upływie 24 godzin od przyjęcia ostatniej dawki kapecytabiny.²

Interferon alfa stosowany jednocześnie z kapecytabiną wpływa na zmniejszenie maksymalnej tolerowanej dawki (MTD) kapecytabiny. MTD kapecytabiny podczas jednoczesnego podawania z interferonem alfa-2a (3 mln j.m./m² pc. na dobę) wynosi 2000 mg/m² pc. na dobę, podczas gdy w monoterapii kapecytabiną MTD wynosi 3000 mg/m² pc. na dobę.³

Interakcje z lekami przeciwzakrzepowymi

Szczególnie istotne klinicznie są interakcje kapecytabiny z lekami przeciwzakrzepowymi z grupy kumaryny (np. warfaryną, fenoprookumonem). U pacjentów otrzymujących jednocześnie te leki z kapecytabiną opisywano zaburzenia krzepnięcia i/lub krwawienia. Objawy te mogą występować w okresie od kilku dni do kilku miesięcy po rozpoczęciu leczenia kapecytabiną, a w niektórych przypadkach nawet do miesiąca po zakończeniu podawania leku.⁴

Badania farmakokinetyczne wykazały, że po podaniu pojedynczej dawki 20 mg warfaryny, leczenie kapecytabiną zwiększało AUC dla S-warfaryny o 57% oraz wartość INR o 91%. Wpływ ten związany jest ze zmniejszeniem przez kapecytabinę aktywności izoenzymu 2C9 cytochromu P-450, przy braku wpływu na izoenzymy 1A2 i 3A4. U pacjentów otrzymujących jednocześnie kapecytabinę i doustne leki przeciwzakrzepowe z grupy kumaryny zaleca się regularne monitorowanie parametrów krzepnięcia krwi (INR lub czas protrombinowy) oraz odpowiednie dostosowanie dawki leku przeciwzakrzepowego.⁵

Interakcje z lekami przeciwdrgawkowymi

Fenytoina wchodzi w interakcje z kapecytabiną, co może prowadzić do podwyższonego stężenia fenytoiny w osoczu i wystąpienia objawów zatrucia tym lekiem. Kapecytabina, jako substrat izoenzymu 2C9 cytochromu P-450, może wpływać na metabolizm fenytoiny. U pacjentów leczonych jednocześnie fenytoiną i kapecytabiną zaleca się regularne monitorowanie stężenia fenytoiny w surowicy krwi.⁶

Ogólnie, należy zachować ostrożność w przypadku stosowania kapecytabiny jednocześnie z innymi substratami izoenzymu 2C9 cytochromu P-450.⁷

Interakcje z kwasem folinowym/foliowym

Badania dotyczące jednoczesnego podawania kwasu folinowego z kapecytabiną nie wykazały istotnego wpływu kwasu folinowego na farmakokinetykę kapecytabiny i jej metabolitów. Jednakże kwas foliowy wpływa na farmakodynamikę kapecytabiny i może nasilać jej toksyczność. Maksymalna dawka tolerowana (MTD) kapecytabiny w monoterapii wynosi 3000 mg/m² pc. na dobę, natomiast podczas jednoczesnego podawania z kwasem folinowym (30 mg doustnie dwa razy na dobę) nie powinna przekraczać 2000 mg/m² pc. na dobę.⁸

Nasilenie toksyczności może być szczególnie istotne w przypadku zmiany schematu leczenia z 5-fluorouracylu w skojarzeniu z kwasem folinowym (5-FU/LV) na schemat zawierający kapecytabinę. Podobne zagrożenie może wystąpić w przypadku suplementacji kwasem foliowym w przypadku niedoboru folianów, ze względu na podobieństwo kwasu foliowego i folinowego.⁹

Interakcje z lekami zobojętniającymi

Badania przeprowadzone z lekami zobojętniającymi kwas solny zawierającymi wodorotlenek glinu i wodorotlenek magnezu wykazały niewielkie zwiększenie stężenia kapecytabiny i jednego jej metabolitu (5′-DFCR) w osoczu. Nie zaobserwowano jednak wpływu na trzy główne metabolity kapecytabiny (5′-DFUR, 5-FU i FBAL).¹⁰

Interakcje z allopurynolem

Obserwowano interakcję między allopurynolem a 5-FU (aktywny metabolit kapecytabiny), która może prowadzić do zmniejszenia skuteczności 5-FU. Z tego powodu zaleca się unikanie jednoczesnego stosowania allopurynolu z kapecytabiną.¹¹

Interakcje z radioterapią

Przy stosowaniu radioterapii w skojarzeniu z kapecytabiną należy uwzględnić, że maksymalna tolerowana dawka (MTD) kapecytabiny w monoterapii wynosi 3000 mg/m² pc. na dobę, natomiast podczas jednoczesnej radioterapii raka odbytnicy dawka ta zmniejsza się do 2000 mg/m² pc. na dobę. Dotyczy to schematów, w których kapecytabina stosowana jest w sposób ciągły lub codziennie od poniedziałku do piątku w trakcie sześciotygodniowego cyklu radioterapii.¹²

Interakcje z innymi lekami przeciwnowotworowymi

Badania dotyczące interakcji kapecytabiny z oksaliplatyną nie wykazały klinicznie istotnych różnic w ekspozycji na kapecytabinę lub jej metabolity, ani też na stężenie wolnej lub całkowitej platyny. Interakcje te nie występowały zarówno podczas podawania samej oksaliplatyny z kapecytabiną, jak i podczas terapii skojarzonej z oksaliplatyną i bewacyzumabem.¹³

Podobnie, nie odnotowano klinicznie istotnego wpływu bewacyzumabu na parametry farmakokinetyczne kapecytabiny lub jej metabolitów podczas stosowania w skojarzeniu z oksaliplatyną.¹⁴

Interakcje kapecytabiny z alkoholem

Mimo braku szczegółowych badań dotyczących interakcji między kapecytabiną a alkoholem, należy zachować ostrożność podczas ich jednoczesnego stosowania. Alkohol może nasilać niektóre działania niepożądane kapecytabiny, takie jak zmęczenie, zawroty głowy, nudności i wymioty. Ponadto, oba związki są metabolizowane w wątrobie, co może potencjalnie prowadzić do konkurencji o enzymy metabolizujące, zwłaszcza w przypadku długotrwałego stosowania alkoholu.

Dodatkowo, alkohol może drażnić błonę śluzową przewodu pokarmowego, co w połączeniu z potencjalnie toksycznym działaniem kapecytabiny na przewód pokarmowy, może nasilać objawy ze strony układu trawiennego, takie jak zapalenie błony śluzowej, biegunka czy krwawienia.

Zaleca się więc ograniczenie spożycia alkoholu podczas terapii kapecytabiną, a w przypadku wystąpienia nasilonych działań niepożądanych, całkowitą abstynencję.

Interakcje z pokarmem

We wszystkich badaniach klinicznych zalecano pacjentom przyjmowanie kapecytabiny w ciągu 30 minut po posiłku. Ponieważ wszystkie dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania i skuteczności kapecytabiny zebrano w oparciu o ten sposób podawania, zaleca się kontynuowanie tego schematu dawkowania. Należy zwrócić uwagę, że przyjmowanie kapecytabiny podczas posiłku powoduje zmniejszenie jej wchłaniania.¹⁵

Tabela interakcji kapecytabiny z innymi substancjami

Przedstawiona tabela zawiera najważniejsze interakcje leku Capecitabine Glenmark z innymi substancjami, ich mechanizmy, skutki kliniczne oraz zalecenia dotyczące postępowania. Szczególną uwagę należy zwrócić na interakcje oznaczone wysokim i bardzo wysokim poziomem istotności, które mogą stanowić zagrożenie dla zdrowia i życia pacjenta.