Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku Capecitabine Glenmark

Przeprowadzone badania przedkliniczne dotyczące bezpieczeństwa stosowania kapecytabiny obejmowały ocenę toksyczności po podaniu wielokrotnym, potencjalnego działania rakotwórczego, wpływu na płodność oraz ocenę potencjalnego działania embriotoksycznego, teratogennego i mutagennego. Badania te dostarczyły istotnych informacji dotyczących profilu bezpieczeństwa tego leku przed wprowadzeniem go do stosowania klinicznego.¹

Toksyczność po podaniu wielokrotnym

W badaniach toksyczności po podaniu wielokrotnych dawek oceniano wpływ codziennego doustnego podawania kapecytabiny na małpy Cynomolgus oraz myszy. Zaobserwowano typowe dla fluoropirymidyn objawy toksyczne dotyczące przede wszystkim układu pokarmowego, limfatycznego i krwiotwórczego. Istotne jest to, że wszystkie obserwowane objawy toksyczności były odwracalne po zakończeniu podawania leku.²

Dodatkowo, po podaniu kapecytabiny obserwowano objawy toksyczności skórnej charakteryzujące się zmianami zwyrodnieniowymi i zanikowymi. Co ważne, w badaniach przedklinicznych nie stwierdzono objawów toksyczności ze strony wątroby ani ośrodkowego układu nerwowego.³

Toksyczność sercowo-naczyniowa

W badaniach na małpach Cynomolgus zaobserwowano zmiany w układzie sercowo-naczyniowym, takie jak wydłużenie odstępu PR i QT, jednak efekty te występowały wyłącznie po podaniu dożylnym w dawce 100 mg/kg masy ciała. Warto podkreślić, że nie stwierdzono takich objawów toksyczności po wielokrotnym podawaniu doustnym kapecytabiny, nawet w wysokiej dawce 1379 mg/m² powierzchni ciała na dobę.⁴

Badania potencjalnego działania rakotwórczego

Przeprowadzono dwuletnie badania na myszach oceniające potencjalne działanie rakotwórcze kapecytabiny. W badaniach tych nie stwierdzono działania rakotwórczego, co stanowi istotną informację w kontekście długoterminowego bezpieczeństwa stosowania leku.⁵

Wpływ na płodność

W standardowych badaniach wpływu kapecytabiny na płodność zaobserwowano istotne zmiany. U samic myszy otrzymujących kapecytabinę stwierdzono zaburzenia płodności, jednak co ważne, zaburzenia te ustępowały po odpowiednim okresie przerwy w stosowaniu leku.⁶

Również u samców myszy w badaniach trwających 13 tygodni zaobserwowano zmiany w układzie rozrodczym, w tym atrofię i zmiany zanikowe narządów płciowych. Podobnie jak w przypadku samic, zmiany te ustępowały po przerwaniu podawania kapecytabiny, co wskazuje na odwracalność działania leku na układ rozrodczy samców.⁷

Embriotoksyczność i teratogenność

W badaniach przeprowadzonych na myszach oceniano potencjalne działanie embriotoksyczne i teratogenne kapecytabiny. Zaobserwowano zależne od dawki zwiększenie częstości występowania resorpcji płodów oraz działanie teratogenne.⁸

Badania prowadzono również na małpach, u których po podaniu dużych dawek kapecytabiny obserwowano poronienia i obumieranie płodów. W przeciwieństwie do myszy, u małp nie wykazano działania teratogennego, co może wskazywać na różnice międzygatunkowe w odpowiedzi na ten lek.⁹

Badania potencjalnego działania mutagennego

Przeprowadzono szereg badań oceniających potencjalne działanie mutagenne kapecytabiny. W badaniach in vitro na bakteriach (test Amesa) oraz na komórkach ssaków (test mutacji genu chomika chińskiego V79/HPRT) nie stwierdzono mutagennego działania leku.¹⁰

Jednak, podobnie jak inne analogi nukleozydowe (np. 5-FU), kapecytabina wykazała działanie klastogenne w badaniach in vitro na ludzkich limfocytach. Zaobserwowano również dodatni trend w wynikach testu mikrojądrowego na szpiku kostnym myszy przeprowadzonego in vivo, co sugeruje potencjalne działanie genotoksyczne w określonych warunkach.¹¹