Właściwości farmakokinetyczne
Capecitabine Glenmark 150 mg

Właściwości farmakokinetyczne kapecytabiny

Farmakokinetyka kapecytabiny została szczegółowo przebadana w zakresie dawek 502-3514 mg/m² pc. na dobę. Porównanie stężeń kapecytabiny i jej głównych metabolitów – 5′-deoksy-5-fluorocytydyny (5′-DFCR) oraz 5′-deoksy-5-fluorourydyny (5′-DFUR) – w dniach 1. i 14. wykazało podobne wartości. Natomiast wartości AUC dla 5-fluorouracylu (5-FU) były o 30%-35% większe w 14. dniu terapii. Istotnym aspektem jest nieliniowa zależność farmakokinetyczna dla aktywnego metabolitu, co oznacza, że zmniejszenie dawki kapecytabiny prowadzi do nieproporcjonalnie większego zmniejszenia ekspozycji na 5-FU.¹

Wchłanianie kapecytabiny

Po podaniu doustnym kapecytabina charakteryzuje się szybkim i znacznym wchłanianiem, po którym następuje przekształcenie do metabolitów 5′-DFCR i 5′-DFUR. Przyjmowanie leku podczas posiłku wpływa na parametry farmakokinetyczne – zmniejsza szybkość wchłaniania, jednak ma jedynie nieznaczny wpływ na całkowitą ekspozycję (AUC) dla metabolitów 5′-DFUR i 5-FU.²

Po podaniu dawki 1250 mg/m² pc. po posiłku w 14. dniu leczenia, maksymalne stężenia w surowicy (Cmax w µg/ml) dla poszczególnych związków wynosiły:

Powyższe dane pokazują, że najwyższe stężenie w osoczu (Cmax) osiągane jest najszybciej dla kapecytabiny (1,5 godziny), a nieco później dla jej metabolitów (2-3,34 godziny).³

Dystrybucja kapecytabiny i jej metabolitów

Badania in vitro z wykorzystaniem ludzkiego osocza wykazały zróżnicowany stopień wiązania kapecytabiny i jej metabolitów z białkami osocza, głównie z albuminą. Stopień wiązania poszczególnych związków wynosi odpowiednio:

• Kapecytabina – 54%
• 5′-DFCR – 10%
• 5′-DFUR – 62%
• 5-FU – 10%

Powyższe dane wskazują na znaczne różnice w wiązaniu z białkami osocza, co może wpływać na biodostępność i dystrybucję poszczególnych związków w organizmie.⁴

Metabolizm kapecytabiny

Kapecytabina podlega wieloetapowej przemianie metabolicznej, która rozpoczyna się w wątrobie, a następnie zachodzi w tkankach docelowych. Proces ten obejmuje kilka kluczowych etapów:

1. Pierwsza przemiana zachodzi w wątrobie, gdzie esteraza karboksylowa przekształca kapecytabinę do 5′-DFCR
2. Następnie 5′-DFCR ulega przemianie do 5′-DFUR pod wpływem dezaminazy cytydyny, występującej głównie w wątrobie i tkankach nowotworowych
3. Ostateczna aktywacja 5′-DFUR do aktywnego metabolitu 5-FU zachodzi pod wpływem fosforylazy tymidynowej (ThyPase)

Ten sekwencyjny, enzymatyczny proces biotransformacji zapewnia selektywną aktywację kapecytabiny w tkance nowotworowej. Enzymy biorące udział w aktywacji katalitycznej występują zarówno w tkankach guza, jak i w tkankach zdrowych, jednak ich stężenie jest zwykle wyższe w tkankach nowotworowych.⁵

W przypadku guzów jelita grubego powstawanie 5-FU następuje głównie w komórkach zrębu guza, nie zaś w komórkach nowotworowych. Badania wykazały znaczące różnice w stężeniach 5-FU między tkanką nowotworową a otaczającymi tkankami zdrowymi:

• Stosunek stężenia 5-FU w guzie jelita grubego do stężenia w otaczających tkankach wynosił średnio 3,2 (zakres od 0,9 do 8,0)
• Stosunek stężenia 5-FU w guzie do stężenia w surowicy był jeszcze wyższy i wynosił 21,4 (zakres od 3,9 do 59,9; n=8)
• Dla porównania, stosunek stężenia w tkankach zdrowych do stężenia w surowicy wynosił 8,9 (zakres 3,0 do 25,8; n=8)

Aktywność fosforylazy tymidynowej była czterokrotnie wyższa w tkance pierwotnych guzów jelita grubego w porównaniu do otaczających tkanek zdrowych. Badania immunohistochemiczne wskazują na komórki zrębu guza jako główną lokalizację fosforylazy tymidynowej, co tłumaczy selektywne nagromadzenie aktywnego metabolitu w tkance nowotworowej.⁶

Po powstaniu aktywnego metabolitu 5-FU, podlega on dalszym przemianom katabolicznym:

1. 5-FU jest przekształcany przez dehydrogenazę pirymidynową (DPD) do mniej toksycznego dihydro-5-fluorouracylu (FUH2)
2. Następnie dihydropirymidynaza rozszczepia pierścień pirymidynowy, co prowadzi do powstania kwasu 5-fluoroureidopriopionowego (FUPA)
3. Ostatecznie β-ureido-propionaza rozszczepia FUPA do α-fluoro-β-alaniny (FBAL), która jest głównym metabolitem wydalanym z moczem

Istotnym elementem metabolizmu kapecytabiny jest dehydrogenaza pirymidynowa (DPD), której aktywność stanowi czynnik ograniczający szybkość katabolizmu 5-FU. Niedobór DPD może prowadzić do znacznego zwiększenia toksyczności leku, co ma istotne znaczenie kliniczne.⁷

Wydalanie kapecytabiny i jej metabolitów

Parametry farmakokinetyczne dotyczące eliminacji kapecytabiny i jej metabolitów przedstawiają się następująco:

Kapecytabina i jej metabolity wydalane są głównie przez nerki – 95,5% podanej dawki kapecytabiny wykrywa się w moczu. Wydalanie z kałem stanowi jedynie niewielki odsetek (2,6%). Głównym metabolitem wydalanym w moczu jest FBAL, który odpowiada za 57% przyjętej dawki. Tylko około 3% podanej dawki kapecytabiny wydalane jest w moczu w postaci niezmienionej.⁸

Interakcje farmakokinetyczne

Badania fazy I oceniające potencjalne interakcje farmakokinetyczne kapecytabiny z taksanami (docetakselem lub paklitakselem) wykazały brak istotnego wzajemnego wpływu tych leków na parametry farmakokinetyczne. Nie stwierdzono wpływu kapecytabiny na farmakokinetykę docetakselu lub paklitakselu (mierzoną jako Cmax i AUC), ani odwrotnie – docetaksel i paklitaksel nie wpływały na farmakokinetykę 5′-DFUR (głównego metabolitu kapecytabiny).⁹

Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów

Przeprowadzono szeroko zakrojone populacyjne badania farmakokinetyczne u 505 pacjentów z rakiem jelita grubego, którzy otrzymywali kapecytabinę w dawce 1250 mg/m² pc. dwa razy na dobę. Analiza tych badań wykazała, że parametry kliniczne takie jak płeć, obecność przerzutów w wątrobie lub ich brak w momencie rozpoczęcia leczenia, stan ogólny pacjenta wg skali Karnofsky’ego, stężenie bilirubiny, albuminy oraz aktywność enzymów wątrobowych (AspAT i AlAT) nie miały istotnego statystycznie wpływu na farmakokinetykę głównych metabolitów: 5′-DFUR, 5-FU i FBAL.¹⁰

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby

W oparciu o wyniki badań farmakokinetycznych przeprowadzonych u pacjentów onkologicznych z przerzutami do wątroby i z towarzyszącymi zaburzeniami czynności wątroby o łagodnym lub umiarkowanym nasileniu, wykazano, że biodostępność kapecytabiny oraz ekspozycja na 5-FU mogą być zwiększone w porównaniu z pacjentami z prawidłową funkcją wątroby. Należy podkreślić, że brak jest danych farmakokinetycznych dotyczących stosowania kapecytabiny u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby.¹¹

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek

Badania farmakokinetyczne przeprowadzone u pacjentów onkologicznych z zaburzeniami czynności nerek o różnym nasileniu (od łagodnych do ciężkich) wykazały, że klirens kreatyniny nie wpływa na farmakokinetykę samej kapecytabiny i jej aktywnego metabolitu 5-FU. Stwierdzono natomiast, że obniżenie klirensu kreatyniny wpływa na ogólnoustrojową ekspozycję na inne metabolity:

• Dla 5′-DFUR obserwowano 35% zwiększenie AUC, gdy klirens kreatyniny obniżony był o 50% wartości należnej
• Dla FBAL odnotowano aż 114% zwiększenie AUC przy analogicznym obniżeniu klirensu kreatyniny

Z klinicznego punktu widzenia istotne jest, że FBAL jest metabolitem pozbawionym działania antyproliferacyjnego, więc jego zwiększone stężenie nie przekłada się bezpośrednio na skuteczność terapii.¹²

Pacjenci w podeszłym wieku

Populacyjne badania farmakokinetyczne obejmujące pacjentów w szerokim przedziale wiekowym (od 27 do 86 lat), w tym 234 (46%) pacjentów w wieku co najmniej 65 lat, nie wykazały wpływu wieku na farmakokinetykę głównych metabolitów kapecytabiny: 5′-DFUR i 5-FU. Zaobserwowano natomiast korelację między wiekiem a zwiększeniem AUC dla FBAL – 20% wzrost wieku pacjenta powodował 15% zwiększenie AUC dla tego metabolitu. Zjawisko to jest prawdopodobnie związane ze zmianami czynności nerek występującymi wraz z wiekiem.¹³

Czynniki etniczne

Badania wykazały istotne różnice w farmakokinetyce kapecytabiny i jej metabolitów między pacjentami różnych grup etnicznych. Po podaniu doustnym kapecytabiny w dawce 825 mg/m² pc. dwa razy na dobę przez 14 dni, u pacjentów japońskich (n=18) w porównaniu do pacjentów rasy kaukaskiej (n=22) zaobserwowano:

• Około 36% mniejsze Cmax dla kapecytabiny
• 24% mniejsze AUC dla kapecytabiny
• Około 25% mniejsze Cmax dla FBAL
• 34% mniejsze AUC dla FBAL

Nie stwierdzono natomiast znaczących różnic międzyetnicznych w ekspozycji na inne metabolity (5′-DFCR, 5′-DFUR i 5-FU). Kliniczne znaczenie tych różnic nie zostało dotychczas w pełni wyjaśnione.¹⁴