Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania kapecytabiny

Terapia lekiem Capecitabine Glenmark wymaga szczególnego monitorowania pacjentów ze względu na potencjalne działania niepożądane, które w większości przypadków są odwracalne i nie wymagają stałego odstawienia produktu leczniczego. Może być jednak konieczne wstrzymanie podawania kolejnych dawek lub dostosowanie dawkowania. Poniżej przedstawiono kluczowe informacje na temat bezpieczeństwa i środków ostrożności, które należy uwzględnić podczas leczenia.¹

Biegunka i ryzyko odwodnienia

Biegunka może wystąpić jako poważne działanie niepożądane wymagające ścisłego monitorowania. W przypadku ciężkiej biegunki konieczne jest wyrównywanie gospodarki wodno-elektrolitowej i stosowanie standardowego leczenia przeciwbiegunkowego (np. loperamid). Należy zwrócić uwagę na klasyfikację nasilenia biegunki:

• Stopień 2. (wg NCIC CTC): 4-6 wypróżnień na dobę lub wypróżnienia w nocy
• Stopień 3.: 7-9 wypróżnień na dobę lub nietrzymanie stolca i zaburzenie wchłaniania
• Stopień 4.: 10 lub więcej wypróżnień na dobę lub biegunka krwawa, lub konieczność żywienia pozajelitowego

W przypadku ciężkiej biegunki konieczne może być zmniejszenie dawki leku zgodnie z zaleceniami dawkowania.²

Odwodnienie to poważne powikłanie, któremu należy zapobiegać lub które należy niezwłocznie korygować. Pacjenci z jadłowstrętem, astenią, nudnościami, wymiotami lub biegunką są szczególnie narażeni na szybkie odwodnienie. Może ono prowadzić do ostrej niewydolności nerek, zwłaszcza u osób z wcześniej istniejącymi zaburzeniami czynności nerek lub przy jednoczesnym stosowaniu leków nefrotoksycznych. Ostra niewydolność nerek spowodowana odwodnieniem może stanowić zagrożenie życia. W przypadku odwodnienia stopnia 2. lub wyższego należy:

1. Natychmiast przerwać podawanie kapecytabiny
2. Skorygować zaburzenia wodno-elektrolitowe
3. Wznowić leczenie dopiero po odpowiednim nawodnieniu pacjenta i opanowaniu przyczyn odwodnienia
4. Dostosować dawkę leku odpowiednio do stopnia nasilenia zdarzenia niepożądanego, które było przyczyną odwodnienia

Należy regularnie oceniać stan nawodnienia pacjenta, szczególnie u osób z grupy ryzyka.³

Zespół ręka-stopa

Zespół ręka-stopa (erytrodyzestezja dłoniowo-podeszwowa) jest częstym działaniem niepożądanym terapii kapecytabiną. Klasyfikację nasilenia zespołu ręka-stopa określa się następująco:

• Stopień 1.: drętwienie, zaburzenia czucia i/lub przeczulica, mrowienie, bezbolesny obrzęk lub rumień rąk i/lub stóp i/lub dyskomfort niezaburzający normalnej aktywności pacjenta
• Stopień 2.: bolesny rumień i obrzęk rąk i/lub stóp i/lub dyskomfort zaburzający codzienną aktywność pacjenta
• Stopień 3.: wilgotne łuszczenie, owrzodzenia, pęcherze i silny ból rąk i/lub stóp i/lub ciężki dyskomfort uniemożliwiający pracę lub wykonywanie codziennych czynności

Długotrwały lub ciężki zespół ręka-stopa (stopnia 2. lub wyższego) może doprowadzić do utraty linii papilarnych, co może wpływać na identyfikację pacjenta. W przypadku wystąpienia zespołu ręka-stopa stopnia 2. lub 3. należy przerwać podawanie kapecytabiny do czasu ustąpienia objawów lub złagodzenia do stopnia 1. Po zespole stopnia 3. należy zmniejszyć kolejne dawki leku.

Ważne jest, aby wiedzieć, że w przypadku jednoczesnego stosowania kapecytabiny z cisplatyną nie zaleca się podawania witaminy B6 (pirydoksyny) w celu leczenia objawowego lub profilaktyki zespołu ręka-stopa, gdyż może ona zmniejszać skuteczność cisplatyny. Natomiast deksopantenol wykazał skuteczność w profilaktyce tego zespołu u pacjentów leczonych kapecytabiną.⁴

Kardiotoksyczność

Leczenie fluoropirymidynami, w tym kapecytabiną, wiąże się z ryzykiem wystąpienia działań niepożądanych ze strony układu sercowo-naczyniowego, które obejmują:

• Zawał mięśnia sercowego
• Dławicę piersiową
• Zaburzenia rytmu serca (w tym migotanie komór, częstoskurcz komorowy typu torsade de pointes i bradykardia)
• Wstrząs kardiogenny
• Nagły zgon
• Zmiany w zapisie EKG (w tym rzadkie wydłużenie odstępu QT)
• Niewydolność mięśnia sercowego
• Kardiomiopatię

Te działania niepożądane mogą występować częściej u pacjentów z chorobą wieńcową w wywiadzie. Szczególną ostrożność należy zachować u pacjentów z obciążającym wywiadem w kierunku ciężkiej choroby serca, arytmii lub choroby wieńcowej.⁵

Zaburzenia równowagi elektrolitowej

Podczas leczenia kapecytabiną obserwowano przypadki hipo- lub hiperkalcemii. Należy zachować ostrożność u pacjentów ze stwierdzanym wcześniej zaburzeniem gospodarki wapniowej. Konieczne jest regularnie monitorowanie stężenia wapnia, szczególnie u pacjentów z grup ryzyka.⁶

Szczególną ostrożność należy również zachować u pacjentów z cukrzycą lub innymi zaburzeniami równowagi elektrolitowej, ponieważ mogą one ulec nasileniu podczas leczenia kapecytabiną. Zaleca się regularne monitorowanie parametrów biochemicznych krwi u tych pacjentów.⁷

Choroby układu nerwowego

Należy zachować ostrożność u pacjentów z chorobami ośrodkowego lub obwodowego układu nerwowego, np. w przypadku występowania przerzutów do ośrodkowego układu nerwowego lub neuropatii. Objawy neurologiczne powinny być monitorowane, a w razie ich nasilenia należy rozważyć modyfikację dawkowania.⁸

Istotne interakcje lekowe

Leki przeciwzakrzepowe pochodne kumaryny

Kapecytabina wchodzi w istotną interakcję z doustnymi lekami przeciwzakrzepowymi z grupy pochodnych kumaryny, w tym z warfaryną. W badaniu klinicznym interakcji stwierdzono istotne zwiększenie średniego AUC (+57%) dla S-warfaryny, najprawdopodobniej spowodowane zahamowaniem izoenzymu 2C9 cytochromu P-450 przez kapecytabinę. U pacjentów otrzymujących jednocześnie kapecytabinę i doustne antykoagulanty kumarynowe należy ściśle monitorować parametry krzepnięcia krwi (wskaźnik INR lub czas protrombinowy) i odpowiednio dostosować dawkę leku przeciwzakrzepowego.⁹

Brywudyna

Przeciwwskazane jest jednoczesne podawanie brywudyny z kapecytabiną. Po wystąpieniu tej interakcji zgłaszano przypadki śmiertelne. Pomiędzy zakończeniem leczenia brywudyną a rozpoczęciem terapii kapecytabiną konieczne jest zachowanie przynajmniej 4-tygodniowego odstępu. Z kolei leczenie brywudyną można rozpocząć po 24 godzinach od przyjęcia ostatniej dawki kapecytabiny.

W razie przypadkowego podania brywudyny pacjentom leczonym kapecytabiną należy natychmiast podjąć skuteczne działania zmniejszające toksyczność kapecytabiny, zgodnie z protokołami postępowania w zatruciach.¹⁰

Zaburzenia czynności wątroby

Ze względu na brak wystarczających danych dotyczących bezpieczeństwa stosowania i skuteczności kapecytabiny u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby, pacjenci z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby powinni być dokładnie monitorowani, niezależnie od obecności przerzutów w wątrobie. Należy postępować zgodnie z poniższymi zasadami:

• Przerwać stosowanie kapecytabiny, jeśli zwiększenie stężenia bilirubiny wyniesie >3 × GGN (górna granica normy)
• Przerwać stosowanie kapecytabiny, jeśli zwiększenie aktywności aminotransferaz wątrobowych (AlAT, AspAT) wyniesie >2,5 × GGN
• Leczenie można wznowić po zmniejszeniu stężenia bilirubiny ≤3 × GGN lub aktywności aminotransferaz wątrobowych ≤2,5 × GGN

Należy regularnie monitorować parametry wątrobowe u tych pacjentów.^{Zaburzenia czynności nerek}

U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny 30-50 ml/min) działania niepożądane o nasileniu 3. lub 4. stopnia występują częściej w porównaniu do populacji ogólnej. Dlatego u tych pacjentów konieczne jest dokładne monitorowanie parametrów nerkowych oraz dostosowanie dawki leku. Kapecytabina jest przeciwwskazana u pacjentów z ciężką niewydolnością nerek.¹²

Niedobór dehydrogenazy pirymidynowej (DPD)

Aktywność DPD jest czynnikiem ograniczającym rozkładanie 5-fluorouracylu, który jest metabolitem kapecytabiny. Pacjenci z niedoborem DPD są narażeni na zwiększone ryzyko toksyczności związanej z fluoropirymidynami, w tym: zapalenia jamy ustnej, biegunki, zapalenia błony śluzowej, neutropenii i neurotoksyczności.¹³

Toksyczność związana z niedoborem DPD

Toksyczność związana z niedoborem DPD pojawia się zazwyczaj podczas pierwszego cyklu leczenia lub po zwiększeniu dawki. Można wyróżnić dwa rodzaje niedoboru DPD:¹⁴

• Całkowity niedobór DPD – występuje rzadko (0,01% do 0,5% u osób rasy białej), lecz naraża pacjentów na duże ryzyko wystąpienia zagrażającej życiu lub śmiertelnej toksyczności. U tych pacjentów stosowanie kapecytabiny jest przeciwwskazane.¹⁵
• Częściowy niedobór DPD – dotyczy około 3-9% populacji rasy białej. Pacjenci z tym niedoborem mają zwiększone ryzyko wystąpienia ciężkiej i potencjalnie zagrażającej życiu toksyczności. Należy rozważyć obniżenie dawki początkowej oraz ścisłe monitorowanie stanu pacjenta. Jeśli nie wystąpią objawy ciężkiej toksyczności, można stopniowo zwiększać dawkę, uważnie monitorując stan pacjenta.¹⁶

Badanie niedoboru DPD

Przed rozpoczęciem leczenia produktem Capecitabine Glenmark zaleca się przeprowadzenie badania fenotypu i/lub genotypu pacjenta, z uwzględnieniem dostępnych wytycznych klinicznych. Testy mogą obejmować:¹⁷

Wczesna identyfikacja pacjentów z niedoborem DPD pozwala na odpowiednie dostosowanie terapii i minimalizację ryzyka poważnych działań niepożądanych.^{Powikłania okulistyczne}

Pacjenci, szczególnie ci z chorobami oczu w wywiadzie, powinni być starannie kontrolowani w celu wykrycia powikłań okulistycznych, takich jak zapalenie rogówki lub inne schorzenia rogówki. W przypadku wystąpienia objawów ocznych należy wdrożyć odpowiednie leczenie okulistyczne, jeżeli jest to klinicznie uzasadnione.¹⁹

Ciężkie reakcje skórne

Capecitabine Glenmark może powodować ciężkie reakcje skórne, takie jak zespół Stevensa-Johnsona i toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka. Leczenie należy natychmiast zakończyć u pacjentów, u których w czasie terapii wystąpiły ciężkie reakcje skórne. Pacjenci powinni być poinformowani o objawach, które mogą świadczyć o rozwoju poważnych reakcji skórnych i instruowani, aby natychmiast zgłosić ich wystąpienie.²⁰

Dodatkowe informacje dotyczące przeciwwskazań

Produkt leczniczy Capecitabine Glenmark zawiera laktozę bezwodną jako substancję pomocniczą (7,640 mg w tabletce 150 mg i 25,470 mg w tabletce 500 mg), dlatego nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, niedoborem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy.²¹

Tabletek produktu leczniczego Capecitabine Glenmark nie należy rozkruszać ani przecinać. W przypadku ekspozycji pacjenta lub opiekuna na rozkruszone lub przecięte tabletki mogą wystąpić działania niepożądane. Należy przyjmować tabletki w całości zgodnie z zaleceniami.²²