Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku

Przedkliniczne badania bezpieczeństwa stosowania lenalidomidu obejmują szereg analiz toksykologicznych, teratogennych oraz mutagennych przeprowadzonych na różnych modelach zwierzęcych. Wyniki tych badań dostarczają istotnych informacji dotyczących profilu bezpieczeństwa leku przed wprowadzeniem go do badań klinicznych u ludzi.¹

Toksyczność ostra

Lenalidomid wykazuje stosunkowo niską toksyczność ostrą. W badaniach na gryzoniach minimalne dawki letalne po podaniu doustnym przekraczały 2000 mg/kg/dobę. Ten poziom dawkowania znacznie przewyższa dawki stosowane terapeutycznie u ludzi.²

Toksyczność przewlekła

Badania toksyczności przewlekłej przeprowadzone na szczurach i małpach wykazały specyficzne dla gatunku efekty toksyczne przy długotrwałym podawaniu lenalidomidu. U szczurów obserwowano przede wszystkim zmiany w nerkach, natomiast u małp głównie zmiany hematologiczne i w układzie limfatycznym.³

Badania na szczurach

W badaniach na szczurach, którym podawano lenalidomid w dawkach 75, 150 i 300 mg/kg/dobę przez okres do 26 tygodni, zaobserwowano odwracalne zwiększenie mineralizacji miedniczek nerkowych. Efekt ten był widoczny przy wszystkich badanych dawkach, jednak bardziej nasilony był u samic. Poziom dawki, przy którym nie obserwuje się działań niepożądanych (NOAEL) oszacowano jako mniejszy niż 75 mg/kg/dobę, co stanowi dawkę około 25-krotnie większą niż ekspozycja u ludzi oceniana na podstawie wartości AUC.⁴

Badania na małpach

W badaniach na małpach skutki podawania lenalidomidu różniły się w zależności od dawki:

• Podawanie dawek 4 i 6 mg/kg/dobę przez okres do 20 tygodni prowadziło do wysokiej toksyczności i śmiertelności. U zwierząt obserwowano znaczne zmniejszenie masy ciała, obniżenie parametrów hematologicznych (liczby krwinek białych, czerwonych i płytek krwi), krwotoki wielonarządowe, zapalenie przewodu pokarmowego oraz atrofię układu chłonnego i szpiku kostnego.⁵
• Przy niższych dawkach 1 i 2 mg/kg/dobę podawanych przez okres do 1 roku, obserwowano odwracalne zmiany w komórkowości szpiku kostnego, niewielkie zmniejszenie stosunku komórek mieloidalnych do erytroidalnych oraz atrofię grasicy. Przy dawce 1 mg/kg/dobę, odpowiadającej w przybliżeniu ekspozycji u ludzi (na podstawie AUC), wystąpiło niewielkie zmniejszenie liczby krwinek białych.⁶

Teratogenność

Lenalidomid wykazuje silne działanie teratogenne, co potwierdzono w badaniach na małpach i królikach. Badania te wykazały, że lek może powodować poważne wady wrodzone u potomstwa zwierząt otrzymujących lek podczas ciąży.⁷

Badania teratogenności na małpach

W badaniach rozwoju zarodkowo-płodowego, którym poddano małpy otrzymujące lenalidomid w dawkach od 0,5 do 4 mg/kg/dobę, zaobserwowano następujące wady wrodzone u potomstwa:

• Atrezja odbytu – całkowite lub częściowe zarośnięcie odbytu
• Wady wrodzone kończyn górnych i dolnych, takie jak:
  • kończyny zgięte
  • kończyny skrócone
  • kończyny wadliwie rozwinięte
  • kończyny bez rotacji
  • kończyny niekompletne (bez części kończyny)
  • oligodaktylia (zmniejszona liczba palców)
  • polidaktylia (zwiększona liczba palców)

Dodatkowo u pojedynczych płodów małp stwierdzono różnorodne zmiany w narządach wewnętrznych, w tym:

• odbarwienia różnych narządów
• czerwone ogniska na narządach
• obecność niewielkiej bezbarwnej masy tkankowej powyżej zastawki przedsionkowo-komorowej
• mały pęcherzyk żółciowy
• wadliwie rozwinięta przepona

Powyższe obserwacje potwierdzają silne działanie teratogenne lenalidomidu u naczelnych.⁸

Badania teratogenności na królikach

Badania toksycznego wpływu na rozwój przeprowadzono również na królikach, którym podawano doustnie lenalidomid w dawkach 3, 10 i 20 mg/kg/dobę. Zaobserwowano następujące wady rozwojowe:

• Brak płata środkowego płuc – obserwowany po podaniu dawek 10 i 20 mg/kg/dobę, z zależnością od wielkości dawki
• Przemieszczenie nerek – obserwowane po podaniu dawki 20 mg/kg/dobę
• Zmiany w obrębie tkanek miękkich i szkieletu płodów – obserwowane po podaniu dawek 10 i 20 mg/kg/dobę

Pomimo że niektóre z tych zmian występowały przy dawkach toksycznych dla samic, można je przypisać bezpośredniemu działaniu lenalidomidu na rozwijające się płody.⁹

Genotoksyczność i rakotwórczość

Kompleksowe badania potencjalnego działania mutagennego lenalidomidu obejmowały szereg testów in vitro i in vivo:

• Badania mutagenności in vitro:
  • Test mutacji bakteryjnych
  • Test na limfocytach ludzkich
  • Test na komórkach chłoniaka myszy
  • Test transformacji komórek zarodkowych chomika syryjskiego
• Badania mutagenności in vivo:
  • Test mikrojądrowy na komórkach szczura

Wyniki tych badań nie wykazały działania mutagennego lenalidomidu zarówno na poziomie genowym, jak i chromosomalnym.¹⁰

Należy zaznaczyć, że nie przeprowadzono badań dotyczących potencjalnego działania rakotwórczego lenalidomidu.¹¹

Wnioski z badań przedklinicznych

Dane z przedklinicznych badań bezpieczeństwa lenalidomidu wskazują na:

1. Silne działanie teratogenne (szczególnie w zakresie rozwoju kończyn i narządów wewnętrznych) wykazane u małp i królików
2. Potencjalną toksyczność hematologiczną (wpływ na parametry morfologii krwi) i limfatyczną (atrofia układu limfatycznego i grasicy) przy długotrwałym stosowaniu
3. Odwracalne zmiany w nerkach u szczurów
4. Brak potencjału genotoksycznego w przeprowadzonych testach

Te obserwacje mają istotne znaczenie kliniczne, szczególnie w kontekście konieczności bezwzględnego unikania stosowania lenalidomidu w okresie ciąży oraz starannego monitorowania parametrów hematologicznych u pacjentów leczonych tym lekiem.¹²