Działania niepożądane leku Lenalidomide Grindeks

Lenalidomid jest substancją czynną o szerokim spektrum działania przeciwnowotworowego, stosowaną głównie w leczeniu szpiczaka mnogiego, zespołów mielodysplastycznych oraz chłoniaków (chłoniaka z komórek płaszcza i chłoniaka grudkowego). Jak każdy lek, Lenalidomide Grindeks może powodować działania niepożądane, choć nie u każdego one wystąpią. Poniżej przedstawiono szczegółową analizę profilu bezpieczeństwa tego leku w różnych wskazaniach, z uwzględnieniem częstości występowania oraz nasilenia objawów niepożądanych.¹

Profil bezpieczeństwa – charakterystyka ogólna

Profil bezpieczeństwa lenalidomidu określono na podstawie licznych badań klinicznych w różnych wskazaniach terapeutycznych. Obserwacje obejmują pacjentów z nowo rozpoznanym szpiczakiem mnogim, zarówno po autologicznym przeszczepieniu komórek macierzystych (ASCT), jak i tych niekwalifikujących się do przeszczepu, pacjentów ze szpiczakiem mnogim, którzy otrzymali wcześniej co najmniej jeden schemat leczenia, a także pacjentów z zespołami mielodysplastycznymi oraz różnymi typami chłoniaków.²

Działania niepożądane w leczeniu szpiczaka mnogiego

Pacjenci po ASCT otrzymujący leczenie podtrzymujące lenalidomidem

U pacjentów z nowo rozpoznanym szpiczakiem mnogim, którzy przeszli autologiczne przeszczepienie komórek macierzystych (ASCT) i otrzymywali lenalidomid w leczeniu podtrzymującym, zaobserwowano szereg charakterystycznych działań niepożądanych.³

Ciężkie działania niepożądane, które obserwowano częściej (≥ 5%) podczas terapii podtrzymującej lenalidomidem niż podczas stosowania placebo, obejmowały przede wszystkim:⁴

• Zapalenie płuc (10,6% w badaniu IFM 2005-02)
• Zakażenie płuc (9,4% w badaniu CALGB 100104)

W badaniu IFM 2005-02 najczęstszymi działaniami niepożądanymi, które obserwowano częściej po zastosowaniu lenalidomidu w leczeniu podtrzymującym niż po podaniu placebo, były:⁵

• Neutropenia (60,8%)
• Zapalenie oskrzeli (47,4%)
• Biegunka (38,9%)
• Zapalenie jamy nosowo-gardłowej (34,8%)
• Skurcze mięśni (33,4%)
• Leukopenia (31,7%)
• Astenia (29,7%)
• Kaszel (27,3%)
• Trombocytopenia (23,5%)
• Zapalenie żołądka i jelit (22,5%)
• Gorączka (20,5%)

Z kolei w badaniu CALGB 100104 najczęstszymi działaniami niepożądanymi, które obserwowano częściej po zastosowaniu lenalidomidu w leczeniu podtrzymującym niż po podaniu placebo, były:⁶

• Neutropenia (79,0%, w tym 71,9% po rozpoczęciu leczenia podtrzymującego)
• Trombocytopenia (72,3%, w tym 61,6% po rozpoczęciu leczenia podtrzymującego)
• Biegunka (54,5%, w tym 46,4% po rozpoczęciu leczenia podtrzymującego)
• Wysypka (31,7%, w tym 25,0% po rozpoczęciu leczenia podtrzymującego)
• Zakażenie górnych dróg oddechowych (26,8%)
• Zmęczenie (22,8%, w tym 17,9% po rozpoczęciu leczenia podtrzymującego)
• Leukopenia (22,8%, w tym 18,8% po rozpoczęciu leczenia podtrzymującego)
• Niedokrwistość (21,0%, w tym 13,8% po rozpoczęciu leczenia podtrzymującego)

Pacjenci otrzymujący lenalidomid w skojarzeniu z bortezomibem i deksametazonem

U pacjentów z nowo rozpoznanym szpiczakiem mnogim, którzy nie kwalifikują się do przeszczepu, otrzymujących lenalidomid w skojarzeniu z bortezomibem i deksametazonem (badanie SWOG S0777), ciężkie działania niepożądane obserwowane częściej (≥ 5%) niż w grupie otrzymującej lenalidomid w skojarzeniu z deksametazonem to:⁷

• Niedociśnienie tętnicze (6,5%)
• Zakażenie płuc (5,7%)
• Odwodnienie (5,0%)

Ponadto, następujące działania niepożądane obserwowano częściej w przypadku stosowania lenalidomidu w skojarzeniu z bortezomibem i deksametazonem niż w przypadku stosowania lenalidomidu w skojarzeniu z deksametazonem:⁸

• Zmęczenie (73,7%)
• Neuropatia obwodowa (71,8%)
• Trombocytopenia (57,6%)
• Zaparcie (56,1%)
• Hipokalcemia (50,0%)

Pacjenci niekwalifikujący się do przeszczepienia otrzymujący lenalidomid z małymi dawkami deksametazonu

U pacjentów z nowo rozpoznanym szpiczakiem mnogim niekwalifikujących się do przeszczepienia, ciężkimi działaniami niepożądanymi obserwowanymi częściej (≥ 5%) podczas stosowania lenalidomidu w skojarzeniu z małymi dawkami deksametazonu (Rd i Rd18) niż po podaniu melfalanu, prednizonu i talidomidu (MPT), były:⁹

• Zapalenie płuc (9,8%)
• Niewydolność nerek (w tym postać ostra) (6,3%)

Działaniami niepożądanymi, które obserwowano częściej po podaniu Rd lub Rd18 niż po podaniu MPT, były:¹⁰

• Biegunka (45,5%)
• Zmęczenie (32,8%)
• Ból pleców (32,0%)
• Astenia (28,2%)
• Bezsenność (27,6%)
• Wysypka (24,3%)
• Zmniejszony apetyt (23,1%)
• Kaszel (22,7%)
• Gorączka (21,4%)
• Skurcze mięśni (20,5%)

Pacjenci otrzymujący lenalidomid w skojarzeniu z melfalanem i prednizonem

U pacjentów niekwalifikujących się do przeszczepienia, otrzymujących melfalan, prednizon i lenalidomid, a następnie leczenie podtrzymujące lenalidomidem (MPR+R) albo melfalan, prednizon i lenalidomid, a następnie placebo (MPR+p), ciężkie działania niepożądane obserwowano częściej (≥ 5%) niż u pacjentów otrzymujących melfalan i prednizon i placebo, a następnie placebo (MPp+p):¹¹

• Gorączka neutropeniczna (6,0%)
• Niedokrwistość (5,3%)

Działaniami niepożądanymi, które obserwowano częściej po zastosowaniu schematu MPR+R lub MPR+p niż po zastosowaniu MPp+p, były:¹²

• Neutropenia (83,3%)
• Niedokrwistość (70,7%)
• Trombocytopenia (70,0%)
• Leukopenia (38,8%)
• Zaparcie (34,0%)
• Biegunka (33,3%)
• Wysypka (28,9%)
• Gorączka (27,0%)
• Obrzęki obwodowe (25,0%)
• Kaszel (24,0%)
• Zmniejszony apetyt (23,7%)
• Astenia (22,0%)

Pacjenci ze szpiczakiem mnogim, którzy otrzymali wcześniej co najmniej jeden schemat leczenia

W badaniach kontrolowanych placebo III fazy pacjenci ze szpiczakiem mnogim, którzy otrzymali wcześniej co najmniej jeden schemat leczenia, otrzymywali lenalidomid z deksametazonem lub placebo z deksametazonem. Najcięższymi działaniami niepożądanymi, które obserwowano częściej po podaniu lenalidomidu z deksametazonem niż po podaniu placebo z deksametazonem, były:¹³

• Żylna choroba zakrzepowo-zatorowa (zakrzepica żył głębokich, zatorowość płucna)
• Neutropenia 4. stopnia

Działaniami niepożądanymi, które w badaniach klinicznych dotyczących szpiczaka mnogiego (MM-009 i MM-010) występowały częściej po podaniu lenalidomidu z deksametazonem niż po podaniu placebo z deksametazonem, były:¹⁴

• Zmęczenie (43,9%)
• Neutropenia (42,2%)
• Zaparcie (40,5%)
• Biegunka (38,5%)
• Kurcze mięśni (33,4%)
• Niedokrwistość (31,4%)
• Trombocytopenia (21,5%)
• Wysypka (21,2%)

Działania niepożądane w leczeniu zespołów mielodysplastycznych

Profil bezpieczeństwa lenalidomidu określono na podstawie danych łącznie od 286 pacjentów z zespołami mielodysplastycznymi, uczestniczących w jednym badaniu II fazy i jednym badaniu III fazy.¹⁵

Ciężkimi działaniami niepożądanymi obserwowanymi u pacjentów z zespołami mielodysplastycznymi były:¹⁶

• Żylna choroba zakrzepowo-zatorowa (zakrzepica żył głębokich, zatorowość płucna)
• Neutropenia 3. lub 4. stopnia
• Gorączka neutropeniczna
• Trombocytopenia 3. lub 4. stopnia

Najczęściej obserwowanymi w badaniu III fazy działaniami niepożądanymi, które występowały częściej w grupach otrzymujących lenalidomid niż w grupie kontrolnej, były:¹⁷

• Neutropenia (76,8%)
• Trombocytopenia (46,4%)
• Biegunka (34,8%)
• Świąd (25,4%)
• Zaparcie (19,6%)
• Nudności (19,6%)
• Wysypka (18,1%)
• Zmęczenie (18,1%)
• Skurcze mięśni (16,7%)

Działania niepożądane w leczeniu chłoniaka z komórek płaszcza

Profil bezpieczeństwa lenalidomidu u pacjentów z chłoniakiem z komórek płaszcza określono na podstawie danych od 254 pacjentów z badania II fazy MCL-002.¹⁸

Ciężkimi działaniami niepożądanymi, które w badaniu MCL-002 obserwowano częściej (różnica ≥ 2 punktów procentowych) w grupie otrzymującej lenalidomid niż w grupie kontrolnej, były:¹⁹

• Neutropenia (3,6%)
• Zatorowość płucna (3,6%)
• Biegunka (3,6%)

Najczęściej obserwowanymi działaniami niepożądanymi w badaniu MCL-002, które występowały częściej w grupie otrzymującej lenalidomid niż w grupie kontrolnej, były:²⁰

• Neutropenia (50,9%)
• Niedokrwistość (28,7%)
• Biegunka (22,8%)
• Zmęczenie (21,0%)
• Zaparcie (17,4%)
• Gorączka (16,8%)
• Wysypka (w tym alergiczne zapalenie skóry) (16,2%)

W badaniu MCL-002 stwierdzono zwiększone ryzyko wczesnych zgonów (w ciągu 20 tygodni), szczególnie u pacjentów z dużym rozmiarem guza przed rozpoczęciem leczenia – 20% wczesnych zgonów w grupie lenalidomidu w porównaniu do 7% w grupie kontrolnej.²¹

Działania niepożądane w leczeniu chłoniaka grudkowego

Profil bezpieczeństwa lenalidomidu w skojarzeniu z rytuksymabem u pacjentów z uprzednio leczonym chłoniakiem grudkowym opiera się na danych pochodzących od 294 pacjentów uczestniczących w randomizowanym badaniu fazy III z grupą kontrolną (NHL-007).²²

Ciężkie działania niepożądane, które w badaniu NHL-007 obserwowano najczęściej (z różnicą co najmniej 1 punktu procentowego) w grupie leczonej według schematu lenalidomid/rytuksymab w porównaniu z grupą otrzymującą schemat placebo/rytuksymab, to:²³

• Gorączka neutropeniczna (2,7%)
• Zatorowość płucna (2,7%)
• Zapalenie płuc (2,7%)

Działania niepożądane, które w badaniu NHL-007 obserwowano częściej w grupie otrzymującej schemat lenalidomid/rytuksymab niż w grupie otrzymującej schemat placebo/rytuksymab (z różnicą częstości między grupami wynoszącą co najmniej 2%), to:²⁴

• Neutropenia (58,2%)
• Biegunka (30,8%)
• Leukopenia (28,8%)
• Zaparcie (21,9%)
• Kaszel (21,9%)
• Zmęczenie (21,9%)

Tabela działań niepożądanych lenalidomidu

Poniższa tabela zawiera zestawienie działań niepożądanych lenalidomidu według częstości występowania oraz klasyfikacji układowo-narządowej.

*Częstość występowania: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1000 do <1/100).

Szczególne zagrożenia związane z działaniami niepożądanymi

Zagrożenia związane z mielosupresją

Najczęstszymi działaniami niepożądanymi lenalidomidu są zaburzenia hematologiczne, takie jak neutropenia, trombocytopenia i niedokrwistość. Szczególnie istotna jest neutropenia, która może prowadzić do groźnych dla życia zakażeń. W przypadku stosowania lenalidomidu w monoterapii lub w skojarzeniu, neutropenia występuje u ponad 70% pacjentów i może być 3. lub 4. stopnia, co wymaga zmniejszenia dawki lub czasowego przerwania leczenia.²⁵

Trombocytopenia może zwiększać ryzyko krwawień, a niedokrwistość często wymaga transfuzji krwi. Pacjenci powinni być monitorowani pod kątem cytopenii co najmniej raz w tygodniu przez pierwsze 8 tygodni leczenia, a następnie co miesiąc.²⁶

Zagrożenia zakrzepowo-zatorowe

Stosowanie lenalidomidu zwiększa ryzyko żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej, w tym zakrzepicy żył głębokich i zatorowości płucnej. Jest to jedno z najpoważniejszych działań niepożądanych, które może zagrażać życiu pacjenta. Szczególnie wysokie ryzyko występuje u pacjentów ze szpiczakiem mnogim otrzymujących lenalidomid w skojarzeniu z deksametazonem.²⁷

Z tego powodu zaleca się stosowanie profilaktyki przeciwzakrzepowej, zwłaszcza u pacjentów z dodatkowymi czynnikami ryzyka, takimi jak otyłość, przebyte epizody zakrzepowo-zatorowe czy unieruchomienie.

Zagrożenia związane z zakażeniami

Neutropenia indukowana przez lenalidomid zwiększa podatność pacjentów na zakażenia. Najczęściej obserwowane są zakażenia dróg oddechowych, w tym zapalenie płuc, które może stanowić poważne zagrożenie. Zapalenie płuc występowało u 9,8% pacjentów otrzymujących lenalidomid w skojarzeniu z małymi dawkami deksametazonu.²⁸

Pacjenci powinni być poinformowani o konieczności natychmiastowego zgłaszania objawów infekcji, takich jak gorączka, kaszel czy duszność. Szczególną ostrożność należy zachować u pacjentów z gorączką neutropeniczną, która wymaga natychmiastowej interwencji medycznej.

Zagrożenia związane z reakcjami skórnymi

U pacjentów leczonych lenalidomidem często występują reakcje skórne, takie jak wysypka (do 31,7% pacjentów) i świąd. Większość z nich ma charakter łagodny do umiarkowanego, ale w niektórych przypadkach może być konieczne przerwanie leczenia.²⁹

Szczególną uwagę należy zwrócić na pacjentów z wywiadem dotyczącym ciężkich reakcji skórnych na inne leki. W przypadku wystąpienia reakcji skórnych konieczna jest konsultacja dermatologa i rozważenie modyfikacji dawki lub przerwania leczenia.

Zagrożenia neurologiczne

U pacjentów otrzymujących lenalidomid, szczególnie w skojarzeniu z bortezomibem, bardzo często (71,8%) występuje neuropatia obwodowa. Może ona objawiać się drętwieniem, mrowieniem, bólem czy osłabieniem kończyn.³⁰

Neuropatia obwodowa może być nieodwracalna i znacząco obniżać jakość życia pacjentów. Konieczne jest monitorowanie objawów neuropatii i w razie ich wystąpienia, rozważenie dostosowania dawki lub przerwania leczenia.

Zwiększone ryzyko wczesnych zgonów u pacjentów z dużym rozmiarem guza

W badaniu MCL-002 dotyczącym chłoniaka z komórek płaszcza zaobserwowano zwiększone ryzyko wczesnych zgonów u pacjentów z dużym rozmiarem guza przed rozpoczęciem leczenia lenalidomidem. Wczesne zgony (w ciągu 20 tygodni) wystąpiły u 20% pacjentów z dużym rozmiarem guza otrzymujących lenalidomid, w porównaniu do 7% w grupie kontrolnej.³¹

Duży rozmiar guza zdefiniowano jako co najmniej jedną zmianę o średnicy ≥ 5 cm lub 3 zmiany o średnicy ≥ 3 cm. U tych pacjentów należy rozważyć alternatywne opcje leczenia oraz ściśle monitorować stan kliniczny, szczególnie w początkowym okresie terapii.

Zaburzenia czynności nerek

U pacjentów leczonych lenalidomidem, zwłaszcza w skojarzeniu z małymi dawkami deksametazonu, może wystąpić niewydolność nerek (w tym postać ostra) w 6,3% przypadków. Konieczne jest monitorowanie funkcji nerek i odpowiednie dostosowanie dawki lenalidomidu u pacjentów z upośledzoną czynnością nerek.³²