Właściwości farmakodynamiczne
Lenalidomide Grindeks 25 mg

Właściwości farmakodynamiczne lenalidomidu

Lenalidomid należy do grupy farmakoterapeutycznej określanej jako inne leki o działaniu immunosupresyjnym (kod ATC: L04AX04). Jego złożony mechanizm działania obejmuje efekty przeciwnowotworowe, immunomodulacyjne, antyangiogenne oraz proerytropoetyczne, co czyni go skutecznym w terapii wielu nowotworów hematologicznych, w tym szpiczaka mnogiego i chłoniaka grudkowego.¹

Mechanizm działania na poziomie molekularnym

Podstawowy mechanizm działania lenalidomidu opiera się na jego bezpośrednim wiązaniu z białkiem cereblon, które stanowi kluczowy składnik kompleksu ligazy E3 kulina RING ubikwityna. Kompleks ten zawiera również białko DDB1 (ang. deoxyribonucleic acid damage-binding protein 1), kulinę 4 (CUL4) oraz białko regulatorowe kuliny 1 (Roc1).²

W komórkach hematopoetycznych, po związaniu z cereblonem, lenalidomid rekrutuje specyficzne białka substratowe – Aiolos i Ikaros, które funkcjonują jako czynniki transkrypcyjne w komórkach limfatycznych. Proces ten prowadzi do ubikwitynacji tych białek, a następnie do ich degradacji, co w efekcie wywołuje bezpośrednie działanie cytotoksyczne oraz efekty immunomodulacyjne.³

Efekty przeciwnowotworowe

Lenalidomid wykazuje wysoce specyficzne działanie przeciwnowotworowe w stosunku do określonych typów komórek nowotworowych układu krwiotwórczego. Hamuje on proliferację i indukuje apoptozę w:

• nowotworowych komórkach plazmatycznych szpiczaka mnogiego
• komórkach nowotworowych chłoniaka grudkowego
• komórkach z delecjami w obrębie chromosomu 5q

W przypadku zespołu mielodysplastycznego (MDS) z delecją 5q, lenalidomid działa wybiórczo, hamując aktywność nieprawidłowego klonu komórkowego poprzez nasilenie apoptozy komórek posiadających tę delecję.⁴

Działanie immunomodulacyjne

Istotnym aspektem działania lenalidomidu jest jego wpływ na układ immunologiczny. Lek:

• Zwiększa odporność zależną od komórek T
• Zwiększa aktywność komórek typu Natural Killer (NK)
• Zwiększa liczebność limfocytów NK, T oraz NK T
• Hamuje wytwarzanie prozapalnych cytokin (np. TNF-α i IL-6) przez monocyty

Te efekty immunomodulacyjne przyczyniają się do wzmocnienia odpowiedzi przeciwnowotworowej organizmu.⁵

Synergistyczne działanie w terapii skojarzonej

Szczególnie istotne są efekty synergistyczne obserwowane przy skojarzeniu lenalidomidu z rytuksymabem w terapii chłoniaka grudkowego. Kombinacja tych leków:

• Nasila cytotoksyczność komórkową zależną od przeciwciał (ang. ADCC – antibody-dependent cell cytotoxicity)
• Wzmacnia bezpośrednią apoptozę komórek chłoniaka grudkowego

Takie działanie synergistyczne znacząco zwiększa skuteczność terapeutyczną w porównaniu do monoterapii każdym z tych leków.⁶

Dodatkowe właściwości farmakodynamiczne

Poza działaniem przeciwnowotworowym i immunomodulacyjnym, lenalidomid wykazuje również:

• Właściwości antyangiogenne – hamuje angiogenezę poprzez hamowanie migracji i adhezji komórek śródbłonka oraz blokowanie tworzenia mikronaczyń
• Działanie proerytropoetyczne – zwiększa wytwarzanie hemoglobiny płodowej przez hematopoetyczne komórki macierzyste CD34+

Te dodatkowe właściwości farmakodynamiczne przyczyniają się do wielokierunkowego oddziaływania lenalidomidu w terapii chorób nowotworowych układu krwiotwórczego.⁷

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Właściwości farmakodynamiczne lenalidomidu przekładają się na jego skuteczność kliniczną, która została potwierdzona w licznych badaniach klinicznych III fazy. Badania te objęły pacjentów z różnymi wskazaniami hematoonkologicznymi, w tym:⁸

• Sześć badań klinicznych III fazy u pacjentów z nowo rozpoznanym szpiczakiem mnogim
• Dwa badania kliniczne III fazy u pacjentów z nawrotowym, opornym szpiczakiem mnogim
• Jedno badanie fazy III i jedno badanie fazy IIIb u pacjentów z indolentnym chłoniakiem nieziarniczym (iNHL)

Lenalidomid w leczeniu podtrzymującym po ASCT

Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania lenalidomidu w leczeniu podtrzymującym po autologicznym przeszczepieniu komórek macierzystych (ASCT) u pacjentów ze szpiczakiem mnogim oceniano w dwóch kluczowych wieloośrodkowych, randomizowanych badaniach klinicznych III fazy z podwójnie ślepą próbą, kontrolowanych placebo:⁹

• CALGB 100104
• IFM 2005-02

Badanie CALGB 100104 – metodologia

W badaniu CALGB 100104 kwalifikowani byli pacjenci w wieku od 18 do 70 lat z czynnym szpiczakiem mnogim wymagającym leczenia, bez wcześniejszej progresji po leczeniu początkowym.¹⁰

Schemat badania obejmował randomizację pacjentów w stosunku 1:1 w ciągu 90–100 dni po ASCT do jednej z dwóch grup:¹¹

• Grupa otrzymująca lenalidomid w leczeniu podtrzymującym
• Grupa otrzymująca placebo

Dawkowanie w ramieniu z lenalidomidem wynosiło początkowo 10 mg raz na dobę w dniach od 1. do 28. powtarzanych 28-dniowych cykli, z możliwością zwiększenia do 15 mg raz na dobę po 3 miesiącach, jeśli nie wystąpiła toksyczność ograniczająca dawkę. Leczenie kontynuowano do wystąpienia progresji choroby.¹²

Pierwszorzędowym punktem końcowym badania był czas przeżycia bez progresji (PFS) od randomizacji do daty odnotowania progresji lub zgonu, zależnie od tego, co wystąpiło wcześniej. Badanie nie było zaprojektowane dla oceny całkowitego czasu przeżycia jako pierwotnego punktu końcowego.¹³

W badaniu tym zrandomizowano łącznie 460 pacjentów:¹⁴

• 231 pacjentów przydzielono do grupy otrzymującej lenalidomid
• 229 pacjentów przydzielono do grupy otrzymującej placebo

Obie grupy były dobrze wyrównane pod względem cech demograficznych i charakterystyki choroby.

Badanie CALGB 100104 – wyniki

Po przekroczeniu wcześniej zaplanowanego progu dla analizy okresowej czasu przeżycia bez progresji, zgodnie z zaleceniami komisji monitorującej dane, badanie zostało odślepione. Pacjentom z grupy placebo umożliwiono zmianę terapii na lenalidomid przed wystąpieniem progresji choroby.¹⁵

Wyniki analizy dla punktu odcięcia w dniu 17 grudnia 2009 roku (mediana okresu obserwacji 15,5 miesiąca) wykazały:<sup data-drug="Lenalidomide Grindeks" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Wyniki PFS w momencie odślepienia, po wcześniej zaplanowanej analizie okresowej i zastosowaniu punktu odcięcia w dniu 17 grudnia 2009 roku (okres obserwacji 15,5 miesiąca) wykazały zmniejszenie o 62% ryzyka progresji choroby lub zgonu na korzyść lenalidomidu (HR=0,38; 95% CI 0,27; 0,54; p 16

* NE – niemożliwy do określenia (ang. not estimable)

Korzyści w odniesieniu do PFS obserwowano niezależnie od osiągniętej odpowiedzi na leczenie – zarówno w podgrupie pacjentów, u których uzyskano odpowiedź całkowitą (CR), jak i w podgrupie pacjentów, w której nie uzyskano CR.¹⁷