Właściwości farmakokinetyczne lenalidomidu

Lenalidomid to substancja zawierająca asymetryczny atom węgla, występująca w aktywnych optycznie formach S(-) i R(+). Produkt wytwarzany jest jako mieszanina racemiczna z względnym stężeniem w osoczu enancjomerów S(-) i R(+) wynoszącym odpowiednio około 56% i 44%. Lenalidomid wykazuje największą rozpuszczalność w 0,1 N buforze HCl, choć jest również rozpuszczalny w rozpuszczalnikach organicznych.¹

Wchłanianie

Po podaniu doustnym na czczo zdrowym ochotnikom, lenalidomid ulega szybkiemu wchłanianiu, osiągając maksymalne stężenie w osoczu (Cmax) w czasie od 0,5 do 2 godzin po podaniu. Charakterystyczną cechą farmakokinetyki lenalidomidu jest proporcjonalny wzrost maksymalnego stężenia oraz pola powierzchni pod krzywą zależności stężenia od czasu (AUC) wraz ze zwiększeniem dawki, co obserwowano zarówno u pacjentów, jak i u zdrowych ochotników. Wielokrotne dawkowanie lenalidomidu nie prowadzi do znaczącej kumulacji produktu leczniczego w organizmie.²

Przyjmowanie lenalidomidu z posiłkiem wpływa na parametry farmakokinetyczne. Jednoczesne spożycie bogatego w tłuszcze i wysokokalorycznego posiłku u zdrowych ochotników zmniejsza zakres wchłaniania leku, powodując redukcję wartości AUC o około 20% oraz obniżenie Cmax w osoczu o 50%. Niemniej jednak, w głównych badaniach klinicznych dotyczących szpiczaka mnogiego, w których oceniano skuteczność i bezpieczeństwo lenalidomidu, lek podawano niezależnie od posiłków. W związku z tym, lenalidomid może być przyjmowany zarówno z jedzeniem, jak i bez.³

Analiza farmakokinetyki populacyjnej wykazała, że szybkość wchłaniania lenalidomidu po podaniu doustnym jest podobna u wszystkich pacjentów ze szpiczakiem mnogim.⁴

Dystrybucja

Lenalidomid charakteryzuje się niskim stopniem wiązania z białkami osocza. W badaniach z zastosowaniem znakowanego izotopowo (¹⁴C) lenalidomidu, średni stopień wiązania z białkami osocza wynosił 23% u pacjentów ze szpiczakiem mnogim i 29% u zdrowych ochotników. Istotną cechą dystrybucji lenalidomidu jest jego obecność w ludzkim nasieniu w stężeniu poniżej 0,01% dawki po podaniu 25 mg/dobę. Substancja staje się niewykrywalna w nasieniu zdrowego mężczyzny po 3 dniach od zakończenia jej podawania.<sup data-drug="Lenalidomide Grindeks" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="Stopień wiązania (¹⁴C)-lenalidomidu in vitro z białkami osocza było niskie i wynosiło średnio 23% u pacjentów ze szpiczakiem mnogim i 29% u zdrowych ochotników. Lenalidomid obecny jest w ludzkim nasieniu (5

Metabolizm

Badania in vitro metabolizmu u ludzi wskazują, że lenalidomid nie jest metabolizowany przez enzymy układu cytochromu P450, co sugeruje niskie prawdopodobieństwo interakcji lekowych przy jednoczesnym podawaniu z inhibitorami tego układu enzymatycznego. Dodatkowo, lenalidomid nie wykazuje działania hamującego wobec kluczowych izoenzymów układu cytochromu P450, takich jak CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A, ani wobec UDP-glukuronylotransferazy 1A1 (UGT1A1). W związku z tym, ryzyko istotnych klinicznie interakcji z produktami leczniczymi będącymi substratami tych enzymów jest minimalne.⁶

Lenalidomid nie jest również substratem dla szeregu białek transportowych, co wykazano w badaniach in vitro. Nie stanowi on substratu dla białka oporności raka piersi (BCRP), transporterów MRP1, MRP2 i MRP3 z rodziny białek oporności wielolekowej, transporterów anionów organicznych OAT1 i OAT3, polipeptydu transportującego aniony organiczne 1B1 (OATP1B1), transporterów kationów organicznych OCT1 i OCT2, białka ekstruzji wielolekowej i toksyn MATE1 oraz transporterów kationów organicznych z nowej rodziny OCTN1 i OCTN2.⁷

Dodatkowo, badania in vitro wykazały, że lenalidomid nie hamuje aktywności pompy eksportującej sole kwasów żółciowych (BSEP), białka oporności raka piersi (BCRP), białka oporności wielolekowej MRP2, transporterów anionów organicznych OAT1 i OAT3, polipeptydów transportujących aniony organiczne OATP1B1 i OATP1B3 oraz transportera kationów organicznych OCT2.⁸

Lenalidomid jest słabo metabolizowany, o czym świadczy fakt, że 82% podanej dawki wydalane jest w postaci niezmienionej z moczem. Główne metabolity to hydroksylenalidomid (4,59% wydalonej dawki) oraz N-acetylolenalidomid (1,83% wydalonej dawki).⁹

Wydalanie

Lenalidomid jest wydalany głównie przez nerki. Udział wydalania nerkowego w całkowitym klirensie lenalidomidu u osób z prawidłową czynnością nerek wynosi 90%, a pozostałe 4% substancji wydalane jest z kałem. Klirens nerkowy lenalidomidu przekracza szybkość filtracji kłębuszkowej, co wskazuje na dodatkowy mechanizm aktywnego wydalania.¹⁰

Okres półtrwania (t₁/₂) lenalidomidu w osoczu zależy od dawki i populacji pacjentów. Przy dawkach dobowych od 5 do 25 mg okres półtrwania wynosi u zdrowych ochotników około 3 godzin, natomiast u pacjentów ze szpiczakiem mnogim wydłuża się do 3-5 godzin.¹¹

Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów

Osoby w podeszłym wieku

Choć nie przeprowadzono dedykowanych badań klinicznych oceniających farmakokinetykę lenalidomidu u osób w podeszłym wieku, analizy populacyjne farmakokinetyki obejmujące pacjentów w szerokim przedziale wiekowym (39-85 lat) wskazują, że wiek sam w sobie nie wpływa istotnie na klirens lenalidomidu, a tym samym na ekspozycję na lek w osoczu. Należy jednak pamiętać, że u pacjentów w podeszłym wieku istnieje większe prawdopodobieństwo występowania zmniejszonej czynności nerek, dlatego zaleca się zachowanie ostrożności podczas ustalania dawki oraz regularne monitorowanie funkcji nerek w tej grupie wiekowej.¹²

Zaburzenia czynności nerek

Farmakokinetyka lenalidomidu została przebadana u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek spowodowanymi przez schorzenia inne niż nowotworowe. W badaniach tych zastosowano dwie metody oceny czynności nerek:

• klirens kreatyniny oznaczany przez 24 godziny
• klirens kreatyniny szacowany według wzoru Cockcrofta-Gaulta

Wyniki badań jednoznacznie wskazują, że całkowity klirens lenalidomidu zmniejsza się proporcjonalnie do stopnia pogorszenia czynności nerek (poniżej 50 ml/min), co prowadzi do zwiększenia wartości AUC. Obserwowano następujące zmiany AUC w porównaniu z grupą złożoną z osób z prawidłową czynnością nerek i osób z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek:<sup data-drug="Lenalidomide Grindeks" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="Farmakokinetykę lenalidomidu badano u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek spowodowanymi przez schorzenia inne niż nowotworowe. W badaniu tym zastosowano dwie metody oceny czynności nerek: klirens kreatyniny oznaczany przez 24 godziny oraz klirens kreatyniny szacowany według wzoru Cockcrofta-Gaulta. Wyniki wskazują, że całkowity klirens lenalidomidu zmniejsza się proporcjonalnie do zmniejszenia czynności nerek (13

• u osób z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek – około 2,5-krotne zwiększenie wartości AUC
• u osób z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek – około 4-krotne zwiększenie wartości AUC
• u osób ze schyłkową chorobą nerek – około 5-krotne zwiększenie wartości AUC

Zaburzenia czynności nerek wpływają również na okres półtrwania lenalidomidu, który ulega wydłużeniu z około 3,5 godziny u pacjentów z klirensem kreatyniny powyżej 50 ml/min do ponad 9 godzin u osób ze zmniejszoną czynnością nerek (poniżej 50 ml/min). Co istotne, zaburzenia czynności nerek nie wpływają na proces wchłaniania lenalidomidu po podaniu doustnym. ^{50 ml/min do ponad 9 godzin u osób ze zmniejszoną czynnością nerek (14}

Skuteczność eliminacji lenalidomidu podczas hemodializy została również potwierdzona badaniami. Około 30% produktu leczniczego jest usuwane z organizmu podczas pojedynczej 4-godzinnej sesji dializy.¹⁵

Zaburzenia czynności wątroby

Analiza farmakokinetyki populacyjnej uwzględniająca pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby (n=16, definiowanymi jako stężenie bilirubiny całkowitej >1 do ≤1,5 x górna granica normy (GGN) lub aktywność AspAT >GGN) wykazała, że tego typu zaburzenia nie wpływają na klirens lenalidomidu, a tym samym na ekspozycję na lek w osoczu. Należy podkreślić, że brakuje danych farmakokinetycznych dotyczących stosowania lenalidomidu u pacjentów z umiarkowanymi do ciężkich zaburzeniami czynności wątroby. ^{1 do ≤ 1,5 x GGN (górna granica normy) lub aktywność AspAT > GGN) i wskazuje, że zaburzenia takie nie wpływają na klirens lenalidomidu (ekspozycja na lek w osoczu). Nie ma dostępnych danych u pacjentów z umiarkowanymi do ciężkich zaburzeniami czynności wątroby.”>16}

Inne czynniki wewnętrzne

Analizy farmakokinetyki populacyjnej wskazują, że takie czynniki jak masa ciała (w zakresie 33-135 kg), płeć, rasa ani rodzaj nowotworu (szpiczak mnogi) nie mają istotnego klinicznie wpływu na klirens lenalidomidu u dorosłych pacjentów.¹⁷