Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku

Dane przedkliniczne dotyczące anastrozolu opierają się na szeregu konwencjonalnych badań, które obejmowały ocenę bezpieczeństwa farmakologicznego, toksyczności po podaniu jednorazowym i wielokrotnym, genotoksyczności, potencjalnego działania rakotwórczego oraz wpływu na rozród i rozwój potomstwa. Wyniki tych badań nie wskazują na szczególne zagrożenie dla człowieka przy stosowaniu terapeutycznych dawek leku.¹

Toksyczność po podaniu jednorazowym

W przeprowadzonych badaniach na zwierzętach objawy toksyczności występowały tylko po zastosowaniu wysokich dawek anastrozolu, znacznie przekraczających dawki stosowane klinicznie. W przypadku gryzoni mediana dawki śmiertelnej (LD50) przy podaniu doustnym przekraczała 100 mg/kg mc./dobę, natomiast przy podaniu dootrzewnowym wynosiła ponad 50 mg/kg mc./dobę. U psów mediana śmiertelnej dawki doustnej była wyższa niż 45 mg/kg mc./dobę.²

Toksyczność po podaniu wielokrotnym

Badania toksyczności po wielokrotnym podaniu anastrozolu przeprowadzono głównie na szczurach i psach. Podobnie jak w przypadku toksyczności ostrej, efekty toksyczne obserwowano wyłącznie po zastosowaniu wysokich dawek. W badaniach tych nie udało się ustalić granicznej dawki niepowodującej objawów toksyczności (NOAEL). Objawy występujące po podaniu małych dawek (1 mg/kg mc./dobę) i średnich dawek (u psów 3 mg/kg mc./dobę, u szczurów 5 mg/kg mc./dobę) wynikały przede wszystkim z właściwości farmakologicznych anastrozolu lub indukcji enzymów. Istotne jest, że przy wymienionych dawkach nie zaobserwowano zmian zwyrodnieniowych ani znaczącej toksyczności narządowej.³

Mutagenność

Przeprowadzone badania genotoksyczności wykazały, że anastrozol nie wywiera działania mutagennego ani klastogennego. Oznacza to, że lek nie indukuje mutacji genowych ani nie powoduje uszkodzeń struktury chromosomów.⁴

Wpływ na płodność

Przedkliniczne badania wpływu anastrozolu na płodność wykazały istotne działanie zarówno u samców, jak i samic szczurów. W specjalnym badaniu przeprowadzonym na samcach szczura, którym podawano anastrozol doustnie w wodzie do picia w dawkach odpowiadających stężeniom 50 lub 400 mg/l przez okres 10 tygodni, zaobserwowano określone efekty reprodukcyjne. Średnie stężenia anastrozolu mierzone w osoczu wynosiły odpowiednio 44,4 (±14,7) ng/ml i 165 (±90) ng/ml. U zwierząt z obu grup dawkowych obserwowano niekorzystne wskaźniki łączenia się w pary, przy czym zmniejszenie płodności było wyraźne jedynie w grupie otrzymującej wyższą dawkę (400 mg/l). Co istotne, efekt ten był przemijający – wszystkie parametry dotyczące łączenia się w pary i płodności powróciły do wartości obserwowanych w grupie kontrolnej w ciągu 9 tygodni od zakończenia leczenia.⁵

U samic szczurów doustne podawanie anastrozolu w dawce 1 mg/kg na dobę często prowadziło do niepłodności, natomiast niższa dawka – 0,2 mg/kg/dobę – skutkowała zwiększonym odsetkiem utraty zarodka przed implantacją. Należy podkreślić, że efekty te obserwowano po dawkach, które są istotne klinicznie, a zatem nie można wykluczyć podobnego wpływu u ludzi. Obserwowane działania wynikały bezpośrednio z farmakologicznego mechanizmu działania anastrozolu jako inhibitora aromatazy i całkowicie ustępowały w ciągu 5 tygodni od przerwania podawania substancji.⁶

Teratogenność

Badania nad potencjalnym działaniem teratogennym anastrozolu przeprowadzono na ciężarnych samicach szczurów i królików. Doustne podawanie anastrozolu ciężarnym szczurom w dawkach do 1,0 mg/kg mc./dobę oraz królikom w dawkach do 0,2 mg/kg mc./dobę nie wywoływało działania teratogennego, co oznacza, że substancja nie powodowała wad rozwojowych u potomstwa. Zaobserwowano jednak pewne zmiany, takie jak nadmierne powiększenie się łożyska u szczurów oraz poronienia u królików, które były bezpośrednio związane z farmakologicznym mechanizmem działania anastrozolu jako inhibitora aromatazy.⁷

Wpływ na rozwój postnatalny

Badania na szczurach wykazały, że podawanie anastrozolu w dawce co najmniej 0,02 mg/kg mc. na dobę (od 17. dnia ciąży do 22. dnia po porodzie) negatywnie wpływało na przeżycie potomstwa, co było związane z farmakologicznym działaniem substancji w okresie okołoporodowym. Pomimo tego negatywnego wpływu na przeżywalność, nie zaobserwowano działań niepożądanych w postaci zaburzeń zachowania czy zaburzeń zdolności rozrodczych u potomstwa pierwszego pokolenia matek, którym podawano anastrozol.⁸

Potencjał rakotwórczy

Przeprowadzono dwuletnie badania rakotwórczości anastrozolu na dwóch gatunkach zwierząt: szczurach i myszach. Wyniki tych badań dostarczyły następujących informacji:

Badania na szczurach

U szczurów stwierdzono zwiększenie częstości występowania:

• nowotworów wątroby u samic
• polipów zrębu macicy u samic
• gruczolaków tarczycy u samców

Należy podkreślić, że zmiany te obserwowano wyłącznie po zastosowaniu bardzo dużych dawek – 25 mg/kg mc. na dobę, co stanowi dawkę około 100-krotnie wyższą niż dawki lecznicze stosowane u ludzi. Z tego powodu uważa się, że obserwowane zmiany nie mają istotnego znaczenia klinicznego przy stosowaniu anastrozolu u pacjentów.⁹

Badania na myszach

W dwuletnich badaniach rakotwórczości przeprowadzonych na myszach zaobserwowano:

• indukcję łagodnych nowotworów jajnika
• zmiany w częstości występowania nowotworów tkanki limfatycznej, w tym:
  • rzadziej występujące mięsaki histiocytarne u samic
  • zwiększenie liczby zgonów z powodu chłoniaków

Zmiany te uznano za specyficzny dla myszy skutek zahamowania aromatazy przez anastrozol, który nie ma istotnego znaczenia klinicznego przy stosowaniu leku u ludzi.¹⁰

Podsumowanie danych dotyczących bezpieczeństwa przedklinicznego

Kompleksowe badania przedkliniczne anastrozolu, obejmujące ocenę toksyczności ostrej i przewlekłej, potencjału genotoksycznego, wpływu na rozród oraz potencjału rakotwórczego, nie ujawniły szczególnych zagrożeń dla człowieka przy stosowaniu dawek terapeutycznych. Obserwowane w badaniach działania niepożądane były głównie związane z farmakologicznym mechanizmem działania anastrozolu jako inhibitora aromatazy i w większości przypadków ustępowały po odstawieniu leku. Zmiany nowotworowe stwierdzone w długoterminowych badaniach na zwierzętach występowały wyłącznie po bardzo wysokich dawkach, wielokrotnie przekraczających dawki stosowane klinicznie, i uznano je za specyficzne gatunkowo, bez istotnego znaczenia dla bezpieczeństwa stosowania anastrozolu u ludzi.¹¹