Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku

Przedstawione poniżej dane przedkliniczne stanowią istotne informacje odnośnie profilu bezpieczeństwa lenalidomidu, uzyskane na podstawie badań prowadzonych na modelach zwierzęcych, obejmujące ocenę toksyczności ostrej i przewlekłej, wpływu na rozwój zarodkowo-płodowy, potencjału mutagennego oraz rakotwórczego.

Toksyczność ostra

Badania toksyczności ostrej wykazały, że lenalidomid charakteryzuje się relatywnie niskim potencjałem wywoływania ostrych działań toksycznych. Minimalne dawki letalne po podaniu doustnym u gryzoni wynosiły powyżej 2000 mg/kg/dobę, co wskazuje na szeroki margines bezpieczeństwa w przypadku jednorazowego przedawkowania. ^{2000 mg/kg /dobę.”>1}

Toksyczność przewlekła

Badania na szczurach

W badaniach toksyczności przewlekłej na szczurach, którym podawano doustnie lenalidomid w dawkach 75, 150 i 300 mg/kg/dobę przez okres do 26 tygodni, obserwowano odwracalne, zależne od leczenia zwiększenie mineralizacji miedniczek nerkowych przy wszystkich trzech poziomach dawkowania. Efekt ten był bardziej zaznaczony u samic. Ustalono, że dawka, przy której nie obserwuje się działań niepożądanych (NOAEL) jest niższa niż 75 mg/kg/dobę, co odpowiada około 25-krotnie wyższej ekspozycji niż dobowa ekspozycja u ludzi, oceniana na podstawie wartości AUC.²

Badania na małpach

W badaniach na małpach, przewlekłe podawanie lenalidomidu w wyższych dawkach (4 i 6 mg/kg/dobę) przez okres do 20 tygodni skutkowało:

• Zwiększoną śmiertelnością zwierząt³
• Znacznym zmniejszeniem masy ciała⁴
• Redukcją parametrów hematologicznych (zmniejszenie liczby krwinek białych, czerwonych i płytek krwi)⁵
• Krwotokami wielonarządowymi⁶
• Zapaleniem przewodu pokarmowego⁷
• Atrofią układu chłonnego i szpiku kostnego⁸

Przy niższych dawkach (1 i 2 mg/kg/dobę) podawanych małpom przez okres do 1 roku stwierdzono mniej nasilone, ale istotne klinicznie zmiany:

• Odwracalne zmiany w komórkowości szpiku kostnego⁹
• Niewielkie zmniejszenie stosunku komórek mieloidalnych do erytroidalnych¹⁰
• Atrofię grasicy¹¹

Co szczególnie istotne, już przy dawce 1 mg/kg/dobę, która odpowiada w przybliżeniu tej samej ekspozycji co dawka u ludzi (na podstawie porównania wartości AUC), obserwowano niewielkie zmniejszenie liczby krwinek białych, co wskazuje na wąski margines bezpieczeństwa dla parametrów hematologicznych.¹²

Toksyczność rozwojowa

Badania na małpach – rozwój zarodkowo-płodowy

W badaniu rozwoju zarodkowo-płodowego przeprowadzonym na małpach, którym podawano lenalidomid w dawkach od 0,5 do 4 mg/kg/dobę w okresie ciąży, obserwowano następujące wady wrodzone u potomstwa:

• Wady zewnętrzne, takie jak:
  • Atrezja odbytu¹³
  • Wady kończyn górnych i dolnych, obejmujące:¹⁴
    • Kończyny zgięte
    • Kończyny skrócone
    • Wadliwie rozwinięte kończyny
    • Kończyny bez rotacji i/lub bez części kończyny
    • Oligodaktylia (zmniejszona liczba palców)
    • Polidaktylia (zwiększona liczba palców)
• Zmiany w narządach wewnętrznych u pojedynczych płodów:¹⁵
  • Odbarwienia różnych narządów
  • Czerwone ogniska na różnych narządach
  • Obecność niewielkiej bezbarwnej masy tkankowej powyżej zastawki przedsionkowo-komorowej
  • Mały pęcherzyk żółciowy
  • Wadliwie rozwinięta przepona

Badania na królikach – toksyczny wpływ na rozwój

W badaniach toksycznego wpływu na rozwój przeprowadzonych na królikach, którym podawano doustnie lenalidomid w dawkach 3, 10 i 20 mg/kg/dobę, zaobserwowano następujące zmiany rozwojowe:

• Brak płata środkowego płuc – obserwowany przy dawkach 10 i 20 mg/kg/dobę, z wyraźną zależnością od wielkości dawki¹⁶
• Przemieszczenie nerek – obserwowane przy dawce 20 mg/kg/dobę¹⁷

Warto zaznaczyć, że powyższe działania występowały przy dawkach toksycznych dla samic, ale ich charakter wskazuje na bezpośrednie działanie lenalidomidu na rozwój płodów.¹⁸ Dodatkowo przy dawkach 10 i 20 mg/kg/dobę obserwowano zmiany w obrębie tkanek miękkich i szkieletu płodów.¹⁹

Potencjał mutagenny

Ocena genotoksyczności lenalidomidu przeprowadzona została w serii badań in vitro oraz in vivo:

• Badania in vitro:
  • Test mutacji bakteryjnych²⁰
  • Test na limfocytach ludzkich²¹
  • Test na komórkach chłoniaka myszy²²
  • Test transformacji komórek zarodkowych chomika syryjskiego²³
• Badania in vivo:
  • Test mikrojądrowy na komórkach szczura²⁴

Wyniki powyższych badań genotoksyczności wykazały brak działania mutagennego lenalidomidu zarówno na poziomie genowym, jak i chromosomalnym.²⁵

Potencjał rakotwórczy

Nie przeprowadzono badań oceniających potencjał rakotwórczy lenalidomidu.²⁶

Wnioski z danych przedklinicznych

Dane przedkliniczne dotyczące lenalidomidu wskazują na:

• Znaczący potencjał teratogenny obserwowany u małp i królików, co potwierdza konieczność bezwzględnego unikania ekspozycji na lek w okresie ciąży
• Wyraźny wpływ na układ krwiotwórczy i funkcje szpiku kostnego, co odzwierciedla obserwowane w badaniach klinicznych działania niepożądane
• Potencjalne działania nefrotoksyczne przy wyższych dawkach
• Brak potencjału mutagennego

Powyższe dane przedkliniczne stanowią ważne uzupełnienie profilu bezpieczeństwa lenalidomidu i mają istotne znaczenie dla prawidłowego stosowania leku w praktyce klinicznej, zwłaszcza w kontekście ryzyka teratogenności oraz wpływu na układ krwiotwórczy.