Właściwości farmakokinetyczne lenalidomidu

Lenalidomid jest substancją zawierającą asymetryczny atom węgla, co warunkuje jego występowanie w dwóch aktywnych optycznie formach: S(-) i R(+). Produkt wytwarzany jest jako mieszanina racemiczna z względnym stężeniem enancjomerów S(-) i R(+) w osoczu wynoszącym odpowiednio około 56% i 44%. Lenalidomid charakteryzuje się dobrą rozpuszczalnością w rozpuszczalnikach organicznych, przy czym najlepszą rozpuszczalność wykazuje w 0,1 N buforze HCl.¹

Wchłanianie

Po podaniu doustnym na czczo zdrowym ochotnikom lenalidomid wchłania się szybko, osiągając maksymalne stężenie w osoczu (Cmax) w czasie od 0,5 do 2 godzin po przyjęciu. Zarówno u pacjentów, jak i u zdrowych ochotników, wartości Cmax oraz pola powierzchni pod krzywą zależności stężenia od czasu (AUC) zwiększają się proporcjonalnie do wzrostu dawki. Wielokrotne podawanie leku nie powoduje jego znaczącej kumulacji w organizmie.²

Spożycie wysokotłuszczowego i wysokokalorycznego posiłku wpływa na parametry wchłaniania leku, powodując zmniejszenie AUC o około 20% oraz Cmax o 50% u zdrowych ochotników. Jednak w kluczowych badaniach klinicznych dotyczących szpiczaka mnogiego, w których oceniano skuteczność i bezpieczeństwo lenalidomidu, lek podawano niezależnie od posiłków. Z tego względu lenalidomid można przyjmować zarówno z jedzeniem, jak i bez.³

Analiza farmakokinetyki populacyjnej wykazała, że szybkość wchłaniania lenalidomidu po podaniu doustnym jest podobna u pacjentów ze szpiczakiem mnogim.⁴

Dystrybucja

Lenalidomid charakteryzuje się niskim stopniem wiązania z białkami osocza. Wiązanie (¹⁴C)-lenalidomidu in vitro z białkami osocza wynosi średnio 23% u pacjentów ze szpiczakiem mnogim i 29% u zdrowych ochotników. Lek jest obecny w ludzkim nasieniu w ilości < 0,01% dawki po podaniu 25 mg/dobę, natomiast staje się niewykrywalny w nasieniu zdrowego mężczyzny po 3 dniach od zakończenia podawania substancji.<sup data-drug="Lenalidomide Grindeks" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="Stopień wiązania (¹⁴C)-lenalidomidu in vitro z białkami osocza było niskie i wynosiło średnio 23% u pacjentów ze szpiczakiem mnogim i 29% u zdrowych ochotników. Lenalidomid obecny jest w ludzkim nasieniu (5

Metabolizm

Wyniki badań in vitro metabolizmu lenalidomidu u ludzi wskazują, że lek nie ulega przekształceniu przez enzymy układu cytochromu P450. Oznacza to, że podawanie lenalidomidu jednocześnie z produktami leczniczymi hamującymi enzymy cytochromu P450 prawdopodobnie nie spowoduje istotnych klinicznie interakcji metabolicznych. Badania in vitro potwierdzają również, że lenalidomid nie hamuje aktywności CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A ani UGT1A1, co minimalizuje ryzyko istotnych klinicznie interakcji z lekami będącymi substratami tych enzymów.⁶

Lenalidomid jest słabo metabolizowany w organizmie – około 82% podanej dawki wydalane jest w postaci niezmienionej w moczu. Główne metabolity – hydroksylenalidomid i N-acetylolenalidomid – stanowią odpowiednio 4,59% i 1,83% wydalonej dawki.⁷

Transport i interakcje transporterowe

Badania in vitro wykazały, że lenalidomid nie jest substratem dla licznych transporterów, w tym:

• białka oporności raka piersi (BCRP)⁸
• transporterów z rodziny białek oporności wielolekowej (MRP1, MRP2, MRP3)⁹
• transporterów anionów organicznych (OAT1, OAT3)¹⁰
• polipeptydu transportującego aniony organiczne 1B1 (OATP1B1)¹¹
• transporterów kationów organicznych (OCT1, OCT2)¹²
• białka ekstruzji wielolekowej i toksyn (MATE1)¹³
• transporterów kationów organicznych z tzw. nowej rodziny (OCTN1, OCTN2)¹⁴

Dodatkowo, lenalidomid nie hamuje aktywności pompy eksportującej sole kwasów żółciowych (BSEP), BCRP, MRP2, OAT1, OAT3, OATP1B1, OATP1B3 ani OCT2, co minimalizuje ryzyko interakcji na poziomie transporterów.¹⁵

Wydalanie

Lenalidomid jest wydalany głównie drogą nerkową. Udział wydalania nerkowego w całkowitym klirensie lenalidomidu u osób z prawidłową czynnością nerek wynosi 90%, a 4% substancji wydalane jest z kałem. Klirens nerkowy lenalidomidu przekracza szybkość filtracji kłębuszkowej, co wskazuje na aktywne wydalanie leku przez nerki.¹⁶

Okres półtrwania lenalidomidu w osoczu przy dawkach od 5 do 25 mg na dobę wynosi około 3 godzin u zdrowych ochotników oraz od 3 do 5 godzin u pacjentów ze szpiczakiem mnogim.¹⁷

Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów

Osoby w podeszłym wieku

Mimo braku dedykowanych badań klinicznych oceniających farmakokinetykę lenalidomidu u osób w podeszłym wieku, przeprowadzona analiza populacyjna farmakokinetyki obejmująca pacjentów w wieku od 39 do 85 lat wykazała, że wiek sam w sobie nie wpływa na klirens lenalidomidu (ekspozycję w osoczu). Należy jednak pamiętać, że u pacjentów w podeszłym wieku częściej występują zaburzenia czynności nerek, co wymaga szczególnej ostrożności przy ustalaniu dawki oraz regularnego monitorowania funkcji nerek.¹⁸

Zaburzenia czynności nerek

Farmakokinetykę lenalidomidu badano u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek spowodowanymi przez schorzenia inne niż nowotworowe. W badaniu zastosowano dwie metody oceny czynności nerek:

• klirens kreatyniny oznaczany przez 24 godziny
• klirens kreatyniny szacowany według wzoru Cockcrofta-Gaulta

Wyniki badań wykazały, że całkowity klirens lenalidomidu zmniejsza się proporcjonalnie do zmniejszenia czynności nerek poniżej 50 ml/min, co prowadzi do zwiększenia wartości AUC. W porównaniu z grupą osób z prawidłową czynnością nerek i łagodnymi zaburzeniami czynności nerek, wartość AUC była zwiększona:

• około 2,5-krotnie u osób z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek
• około 4-krotnie u osób z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek
• około 5-krotnie u osób ze schyłkową chorobą nerek

<sup data-drug="Lenalidomide Grindeks" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="Farmakokinetykę lenalidomidu badano u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek spowodowanymi przez schorzenia inne niż nowotworowe. W badaniu tym zastosowano dwie metody oceny czynności nerek: klirens kreatyniny oznaczany przez 24 godziny oraz klirens kreatyniny szacowany według wzoru Cockcrofta-Gaulta. Wyniki wskazują, że całkowity klirens lenalidomidu zmniejsza się proporcjonalnie do zmniejszenia czynności nerek (19

Okres półtrwania lenalidomidu wydłuża się wraz z pogorszeniem funkcji nerek – od około 3,5 godziny u osób z klirensem kreatyniny > 50 ml/min do ponad 9 godzin u osób z klirensem < 50 ml/min. Istotne jest jednak, że zaburzenia czynności nerek nie wpływają na wchłanianie lenalidomidu po podaniu doustnym. Podczas pojedynczej 4-godzinnej dializy usuwane jest około 30% leku z organizmu. ^{50 ml/min do ponad 9 godzin u osób ze zmniejszoną czynnością nerek (20}

Zaburzenia czynności wątroby

Analiza populacyjna farmakokinetyki obejmująca pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby (N=16, stężenie bilirubiny całkowitej > 1 do ≤ 1,5 x GGN lub aktywność AspAT > GGN) wykazała, że łagodne zaburzenia czynności wątroby nie wpływają na klirens lenalidomidu (ekspozycję na lek w osoczu). Brak jest jednak danych dotyczących farmakokinetyki lenalidomidu u pacjentów z umiarkowanymi do ciężkich zaburzeniami czynności wątroby. ^{1 do ≤ 1,5 x GGN (górna granica normy) lub aktywność AspAT > GGN) i wskazuje, że zaburzenia takie nie wpływają na klirens lenalidomidu (ekspozycja na lek w osoczu). Nie ma dostępnych danych u pacjentów z umiarkowanymi do ciężkich zaburzeniami czynności wątroby.”>21}

Inne czynniki wewnętrzne

Analiza populacyjna farmakokinetyki wykazała, że masa ciała (zakres 33-135 kg), płeć, rasa ani rodzaj nowotworu (szpiczak mnogi) nie wpływają w stopniu istotnym klinicznie na klirens lenalidomidu u dorosłych pacjentów.²²