Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku Oxycodone Polpharma

Dane przedkliniczne dotyczące oksykodonu, substancji czynnej produktu leczniczego Oxycodone Polpharma (50 mg/ml, roztwór do wstrzykiwań/do infuzji), pochodzą z konwencjonalnych badań farmakologicznych oceniających bezpieczeństwo, toksyczność po podaniu wielokrotnym oraz genotoksyczność. Analizy te nie wykazały szczególnego zagrożenia dla człowieka podczas stosowania klinicznego tego opioidowego leku przeciwbólowego.¹

Wpływ na reprodukcję i rozwój płodu

Istotnym elementem oceny bezpieczeństwa przedklinicznego jest wpływ oksykodonu na reprodukcję i rozwój embrionalny. W badaniach przeprowadzonych na szczurach nie zaobserwowano niekorzystnego wpływu na reprodukcję ani wczesny rozwój zarodkowy samców i samic przy stosowaniu dawek do 8 mg/kg masy ciała. Również w tej samej dawce nie wywoływał wad rozwojowych u szczurów.²

U królików oksykodon nie wywoływał wad rozwojowych przy dawkach do 125 mg/kg na dobę, jednak podczas oceny statystycznej pojedynczych płodów zaobserwowano pewne zmiany rozwojowe, takie jak zwiększona częstość występowania kręgu przedkrzyżowego (27) oraz dodatkowa para żeber. Co istotne, ocena statystyczna całego miotu, a nie poszczególnych płodów, wykazała tylko zwiększenie częstości występowania dodatkowego kręgu przedkrzyżowego w grupie, w której samice otrzymywały najwyższą dawkę 125 mg/kg masy ciała.³

Należy zaznaczyć, że dawka 125 mg/kg masy ciała wywoływała poważne objawy toksyczności farmakologicznej u ciężarnych samic królików, co sugeruje, że obserwowane zmiany u płodów mogły być wtórnym następstwem ciężkiej toksyczności matczynej, a nie bezpośrednim działaniem teratogennym substancji.⁴

Badania przed- i pourodzeniowego rozwoju

W badaniach oceniających przed- i pourodzeniowy rozwój szczurów zaobserwowano mniejszą masę ciała i zmniejszone spożywanie pokarmu przy dawce ≥2 mg/kg masy ciała na dobę w porównaniu do grupy kontrolnej. W pokoleniu F1 (potomstwo) odnotowano mniejszą masę ciała przy dawce 6 mg/kg masy ciała na dobę.⁵

Poziom dawki, przy którym nie obserwowano działań niepożądanych (NOAEL – no observable adverse effect level) dla pokolenia F1 wynosił 2 mg/kg masy ciała na dobę, natomiast poziom, przy którym obserwowano działania niepożądane to 6 mg/kg masy ciała na dobę. Co istotne, nie zaobserwowano wpływu na rozwój fizyczny, parametry odruchowe, czuciowe, ani na zachowanie i wskaźniki reprodukcyjne w pokoleniu F1. W przypadku pokolenia F2 nie odnotowano wpływu przy żadnej z badanych dawek.⁶

Potencjał mutagenny oksykodonu

Oksykodon został poddany szczegółowym badaniom oceniającym potencjał genotoksyczny. Wyniki badań in vitro i in vivo wskazują, że ryzyko genotoksycznego działania oksykodonu na ludzi jest minimalne lub nie występuje, szczególnie biorąc pod uwagę ogólnoustrojowe stężenia tej substancji osiągane podczas standardowego leczenia.⁷

Przeprowadzono szereg badań genotoksyczności:

• Bakteryjny test mutagenności – wynik negatywny, brak działania mutagennego⁸
• Test mikrojąderkowy in vivo u myszy – wynik negatywny, brak genotoksyczności⁹
• Test mysiego chłoniaka in vitro – wynik pozytywny, ale tylko w obecności aktywatora (frakcji S9 wątroby szczura) i po podaniu dawki większej niż 25 µg/ml¹⁰

Dodatkowo przeprowadzono dwie niezależne próby oceniające aberracje chromosomalne in vitro z wykorzystaniem ludzkich limfocytów:

• W pierwszej próbie oksykodon dał wynik negatywny bez aktywacji metabolicznej, natomiast wynik pozytywny uzyskano przy zastosowaniu aktywatora (frakcji S9 wątroby szczura) w punkcie czasowym po 24 godzinach. Co istotne, pomiary w innych punktach czasowych oraz po 48 godzinach ekspozycji dały wynik negatywny.¹¹
• W drugiej próbie nie wykazano potencjału klastogennego oksykodonu zarówno z zastosowaniem, jak i bez aktywacji metabolicznej, w żadnym ze stosowanych stężeń i w żadnym punkcie czasowym.¹²

Potencjał rakotwórczy

Należy zaznaczyć, że nie przeprowadzono długotrwałych badań na zwierzętach oceniających potencjalne działanie rakotwórcze oksykodonu.¹³ Stanowi to pewne ograniczenie w kompletnej ocenie bezpieczeństwa przedklinicznego tej substancji.

Interpretacja danych przedklinicznych w kontekście klinicznym

Całościowa analiza dostępnych danych przedklinicznych dla oksykodonu wskazuje na akceptowalny profil bezpieczeństwa przy stosowaniu terapeutycznym. Obserwowane zmiany rozwojowe u płodów występowały głównie przy dawkach wywołujących toksyczność matczyną, co sugeruje, że przy właściwym dawkowaniu terapeutycznym nie należy oczekiwać istotnych działań teratogennych. Podobnie, wyniki testów genotoksyczności wskazują na minimalne ryzyko działania mutagennego przy stężeniach osiąganych podczas standardowego leczenia produktem Oxycodone Polpharma 50 mg/ml.¹⁴