Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Bozentan

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania bozentanu

Substancja czynna bozentan jest przedmiotem szczegółowych badań przedklinicznych, których celem jest ocena jej bezpieczeństwa przed wprowadzeniem do użytku klinicznego. Dane te są niezbędne do pełnego zrozumienia profilu bezpieczeństwa substancji oraz potencjalnych zagrożeń związanych z jej stosowaniem.^{1 2}

Badania dotyczące rakotwórczości

Przeprowadzono dwuletnie badanie oceniające potencjał rakotwórczy bozentanu u myszy. Wyniki wykazały zwiększenie łącznej częstości występowania gruczolaków i raków wątrobowokomórkowych u samców, ale nie u samic. Zjawisko to obserwowano przy stężeniach w osoczu około 2-4 razy większych od stężeń uzyskiwanych po zastosowaniu dawek leczniczych u ludzi.^{3 4}

W równoległym dwuletnim badaniu na szczurach, doustne podawanie bozentanu spowodowało niewielkie, ale statystycznie znamienne zwiększenie łącznej częstości występowania gruczolaków i raków pęcherzykowych tarczycy u samców, lecz nie u samic. Efekt ten wystąpił przy stężeniach w osoczu około 9-14 razy większych od stężeń uzyskiwanych po zastosowaniu dawek terapeutycznych u ludzi.^{5 6}

Badania genotoksyczności i wpływ na funkcję tarczycy

W przeprowadzonych badaniach genotoksyczności bozentan nie wykazywał takiego działania, co jest istotną informacją w kontekście bezpieczeństwa stosowania substancji.^{7 8}

Obserwacje na szczurach wykazały, że bozentan wywołuje łagodne zaburzenia hormonalne tarczycy. Jednak dane kliniczne nie dostarczyły dowodów na to, aby bozentan wpływał na funkcję tarczycy (stężenia tyroksyny, TSH) u ludzi.^{9 10}

Wpływ bozentanu na czynność mitochondriów nie został dotychczas ustalony i pozostaje nieznany.^{11 12}

Teratogenność i wpływ na rozwój

Badania przedkliniczne wykazały, że bozentan ma działanie teratogenne u szczurów przy stężeniach w osoczu 1,5-krotnie przekraczających stężenia uzyskiwane po dawkach terapeutycznych u ludzi. Działanie teratogenne, obejmujące wystąpienie wad rozwojowych głowy i twarzoczaszki oraz dużych naczyń, wykazywało zależność od dawki.^{13 14}

Warto podkreślić, że podobne rodzaje wad wrodzonych obserwowano w badaniach innych antagonistów receptora endoteliny (ET) oraz u myszy pozbawionych receptora ET (ET knock-out mice), co sugeruje, że jest to działanie charakterystyczne dla całej grupy związków. Z tego powodu u kobiet w wieku rozrodczym należy zachować odpowiednie środki ostrożności podczas stosowania bozentanu.^{15 16}

Wpływ na układ rozrodczy i płodność

Długotrwałe podawanie antagonistów receptorów endotelinowych gryzoniom wiąże się z zanikiem kanalików nasiennych w jądrach i zaburzeniem płodności, co stanowi istotną informację w kontekście bezpieczeństwa stosowania bozentanu.¹⁷

W badaniach płodności przeprowadzonych na szczurach obu płci nie zaobserwowano wpływu na liczbę, ruchliwość i żywotność plemników, kopulację czy płodność przy ekspozycji odpowiednio 21-krotnie (samce) i 43-krotnie (samice) większej od oczekiwanej ekspozycji terapeutycznej u ludzi. Nie stwierdzono również negatywnego wpływu na rozwój zarodka przed implantacją ani na samą implantację.^{18 19}

Badania na szczurach dorosłych

Nieznaczne zwiększenie częstości występowania zaniku kanalików nasiennych w jądrach zaobserwowano u szczurów, którym podawano doustnie bozentan w dawce już od 125 mg/kg mc./dobę (około 4-krotność maksymalnej zalecanej dawki dla ludzi – MRHD) przez dwa lata. Co ciekawe, efektu tego nie zaobserwowano przy wyższej dawce 1500 mg/kg mc./dobę (około 50-krotność MRHD) podawanej przez 6 miesięcy.^{20 21}

Badania na szczurach młodych

W badaniu toksyczności przeprowadzonym na młodych szczurach, którym podawano bozentan od 4. dnia po urodzeniu aż do osiągnięcia dorosłości, po zakończeniu podawania zaobserwowano zmniejszenie masy bezwzględnej jąder i najądrzy oraz zmniejszenie liczby plemników w najądrzach. Wartość NOAEL (najwyższa dawka, przy której nie obserwuje się działań niepożądanych) była 21-krotnie (w 21. dniu po urodzeniu) oraz 2,3-krotnie (w 69. dniu po urodzeniu) większa od ekspozycji terapeutycznej u ludzi.^{22 23}

Należy podkreślić, że w 21. dniu po urodzeniu nie zaobserwowano wpływu bozentanu na ogólny rozwój, wzrost, czucie, funkcje poznawcze i rozmnażanie przy ekspozycji 7-krotnie (u samców) i 19-krotnie (u samic) większej od ekspozycji terapeutycznej u ludzi. Również w wieku dorosłym (69. dzień po urodzeniu) nie wykryto żadnego wpływu bozentanu przy ekspozycji 1,3-krotnie (u samców) i 2,6-krotnie (u samic) większej od ekspozycji terapeutycznej stosowanej u dzieci z nadciśnieniem płucnym (TNP).^{24 25}

Podsumowanie danych z badań przedklinicznych

^{26 27}