Interakcje
Bozentan

Interakcje bozentanu z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Bozentan jest induktorem cytochromu P450 (CYP), w szczególności izoenzymów CYP2C9 oraz CYP3A4. Dane z badań in vitro wskazują również na indukcję CYP2C19. W konsekwencji, podczas jednoczesnego stosowania bozentanu z innymi lekami metabolizowanymi przez te izoenzymy, może dojść do zmniejszenia ich stężenia w osoczu, co potencjalnie prowadzi do zmiany skuteczności terapeutycznej. Może zaistnieć konieczność dostosowania dawkowania tych produktów po rozpoczęciu, zmianie dawki lub zaprzestaniu jednoczesnego stosowania bozentanu.¹

Bozentan jest metabolizowany głównie przez CYP2C9 i CYP3A4. Hamowanie tych izoenzymów może prowadzić do zwiększenia stężenia bozentanu w osoczu. Należy zachować szczególną ostrożność podczas jednoczesnego stosowania bozentanu z inhibitorami tych enzymów.²

Interakcje z inhibitorami enzymatycznymi

Flukonazol i inne inhibitory CYP2C9 oraz CYP3A4: Jednoczesne stosowanie bozentanu z flukonazolem, który hamuje głównie CYP2C9, ale w pewnym stopniu również CYP3A4, może prowadzić do istotnego zwiększenia stężenia bozentanu w osoczu. Takie skojarzenie nie jest zalecane. Z tego samego powodu nie zaleca się jednoczesnego stosowania bozentanu z silnymi inhibitorami CYP3A4 (takimi jak ketokonazol, itrakonazol czy rytonawir) oraz inhibitorami CYP2C9 (takimi jak worykonazol).³

Ketokonazol: Jednoczesne stosowanie bozentanu w dawce 62,5 mg dwa razy na dobę z ketokonazolem, silnym inhibitorem CYP3A4, przez 6 dni prowadzi do około dwukrotnego zwiększenia stężenia bozentanu w osoczu. Chociaż dostosowanie dawki bozentanu nie jest konieczne, należy spodziewać się podobnego zwiększenia stężenia bozentanu podczas podawania innych silnych inhibitorów CYP3A4. Szczególną ostrożność należy zachować u pacjentów z wolnym metabolizmem związanym z CYP2C9, u których ryzyko wzrostu stężenia bozentanu w osoczu może być większe podczas jednoczesnego stosowania inhibitorów CYP3A4.⁴

Interakcje z inhibitorami kalcyneuryny

Cyklosporyna A: Jednoczesne stosowanie bozentanu i cyklosporyny A (inhibitora kalcyneuryny) jest przeciwwskazane. Podczas jednoczesnego podawania tych leków obserwowano początkowe najmniejsze stężenia bozentanu około 30-krotnie większe niż po podaniu samego bozentanu. W stanie stacjonarnym stężenia bozentanu w osoczu były 3–4 razy większe niż podczas monoterapii. Mechanizm tej interakcji polega najprawdopodobniej na hamowaniu przez cyklosporynę wychwytu bozentanu przez hepatocyty za pośrednictwem białka transportującego. Jednocześnie stężenie cyklosporyny A we krwi zmniejszyło się o około 50%, prawdopodobnie na skutek indukcji CYP3A4 przez bozentan.⁵

Takrolimus, syrolimus: Jednoczesne podawanie takrolimusu lub syrolimusu z bozentanem nie było badane u ludzi, jednak podobnie jak w przypadku cyklosporyny A, może ono prowadzić do zwiększenia stężenia bozentanu w osoczu. Bozentan może także zmniejszać stężenie takrolimusu i syrolimusu we krwi. Z tego powodu nie zaleca się jednoczesnego stosowania tych leków. Jeśli takie połączenie jest konieczne, pacjenci powinni być ściśle monitorowani pod kątem działań niepożądanych związanych z bozentanem oraz stężenia takrolimusu i syrolimusu we krwi.⁶

Interakcje z lekami przeciwcukrzycowymi

Glibenklamid: Jednoczesne podawanie bozentanu w dawce 125 mg dwa razy na dobę przez 5 dni zmniejszyło stężenie glibenklamidu (substratu CYP3A4) w osoczu o 40%, co potencjalnie prowadzi do istotnego osłabienia działania hipoglikemizującego. Stężenie bozentanu w osoczu również uległo zmniejszeniu o 29%. Dodatkowo u pacjentów otrzymujących leczenie skojarzone zaobserwowano częstsze występowanie zwiększonej aktywności aminotransferaz. Zarówno glibenklamid, jak i bozentan hamują wydzielanie soli kwasów żółciowych, co może wyjaśniać zwiększoną aktywność aminotransferaz. Nie należy stosować tych leków jednocześnie. Brak jest danych dotyczących interakcji bozentanu z innymi pochodnymi sulfonylomocznika.⁷

Interakcje z induktorami enzymatycznymi

Ryfampicyna: Jednoczesne podawanie bozentanu w dawce 125 mg dwa razy na dobę przez 7 dni z ryfampicyną, silnym induktorem CYP2C9 i CYP3A4, spowodowało zmniejszenie stężenia bozentanu w osoczu o 58%, a w niektórych przypadkach nawet o 90%. W rezultacie należy spodziewać się znacznego osłabienia działania bozentanu podczas jednoczesnego stosowania z ryfampicyną. Takie skojarzenie nie jest zalecane. Brak danych dotyczących innych induktorów CYP3A4, takich jak karbamazepina, fenobarbital, fenytoina oraz ziele dziurawca, jednak oczekuje się, że ich jednoczesne podawanie będzie prowadzić do zmniejszenia ogólnoustrojowej ekspozycji na bozentan. Nie można wykluczyć istotnego klinicznie zmniejszenia skuteczności leku.⁸

Interakcje z lekami przeciwretrowirusowymi

Lopinawir+rytonawir i inne wzmacniane rytonawirem inhibitory proteazy: Jednoczesne podawanie bozentanu w dawce 125 mg dwa razy na dobę i lopinawiru z rytonawirem (400+100 mg dwa razy na dobę) przez 9,5 dnia u zdrowych ochotników wywoływało początkowe najmniejsze stężenia bozentanu w osoczu około 48-krotnie większe od stężeń zmierzonych po podaniu samego bozentanu. W 9. dniu stężenia bozentanu w osoczu były około 5-krotnie wyższe niż podczas monoterapii. Interakcja ta jest najprawdopodobniej spowodowana hamowaniem przez rytonawir wychwytu bozentanu przez hepatocyty za pośrednictwem białka transportującego oraz hamowaniem CYP3A4, co zmniejsza klirens bozentanu. Należy monitorować tolerancję bozentanu podczas jednoczesnego stosowania z lopinawirem i rytonawirem lub innymi wzmacnianymi rytonawirem inhibitorami proteazy.⁹

Po jednoczesnym podawaniu bozentanu przez 9,5 dnia, stężenia lopinawiru i rytonawiru w osoczu zmniejszyły się do poziomu niemającego znaczenia klinicznego (odpowiednio o około 14% i 17%). Jednak pełna indukcja przez bozentan mogła nie zostać osiągnięta, dlatego nie można wykluczyć dalszego zmniejszenia stężeń inhibitorów proteazy. Zaleca się właściwe monitorowanie leczenia zakażenia HIV.¹⁰

Inne leki przeciwretrowirusowe: Ze względu na brak danych, nie ma szczegółowych zaleceń dotyczących innych dostępnych leków przeciwretrowirusowych. Ze względu na znaczną hepatotoksyczność newirapiny, która w połączeniu z hepatotoksycznym działaniem bozentanu może prowadzić do addytywnego toksycznego wpływu na wątrobę, nie zaleca się jednoczesnego podawania tych leków.¹¹

Interakcje z hormonalnymi środkami antykoncepcyjnymi

Hormonalne środki antykoncepcyjne: Jednoczesne podawanie bozentanu w dawce 125 mg dwa razy na dobę przez 7 dni z pojedynczą dawką doustnego środka antykoncepcyjnego zawierającego 1 mg noretysteronu i 35 μg etynyloestradiolu spowodowało zmniejszenie wartości AUC noretysteronu i etynyloestradiolu odpowiednio o 14% i 31%. W pojedynczych przypadkach ekspozycja na te substancje zmniejszyła się nawet o 56% i 66%. W związku z tym, stosowanie hormonalnych środków antykoncepcyjnych jako jedynej metody antykoncepcji, bez względu na drogę podania (doustna, we wstrzyknięciach, systemy transdermalne czy implanty), nie jest uważane za skuteczną metodę zapobiegania ciąży.¹²

Interakcje z lekami przeciwzakrzepowymi

Warfaryna: Jednoczesne podawanie bozentanu w dawce 500 mg dwa razy na dobę przez 6 dni powodowało zmniejszenie stężenia w osoczu zarówno S-warfaryny (substrat CYP2C9), jak i R-warfaryny (substrat CYP3A4) odpowiednio o 29% i 38%. Doświadczenie kliniczne dotyczące jednoczesnego stosowania bozentanu i warfaryny u pacjentów z tętniczym nadciśnieniem płucnym (TNP) nie wykazało istotnych klinicznie zmian wartości międzynarodowego współczynnika znormalizowanego (INR) ani dawki warfaryny. Częstość zmian dawki warfaryny podczas badań klinicznych z powodu zmian wskaźnika INR lub działań niepożądanych była podobna w grupach pacjentów leczonych bozentanem i otrzymujących placebo. Nie ma konieczności dostosowania dawki warfaryny ani podobnych doustnych leków przeciwzakrzepowych na początku leczenia bozentanem, jednak zaleca się wzmożone monitorowanie wartości INR, szczególnie w czasie rozpoczynania leczenia i w okresie zwiększania dawki.¹³¹⁴

Interakcje z innymi lekami

Symwastatyna: Jednoczesne podawanie bozentanu w dawce 125 mg dwa razy na dobę przez 5 dni zmniejszyło stężenia symwastatyny (substratu CYP3A4) i jej aktywnego metabolitu β-hydroksykwasu w osoczu odpowiednio o 34% i 46%. Symwastatyna nie wpływała na stężenie bozentanu. Należy rozważyć monitorowanie stężenia cholesterolu i dostosowanie dawki symwastatyny.¹⁵

Digoksyna: Jednoczesne podawanie bozentanu w dawce 500 mg dwa razy na dobę przez 7 dni z digoksyną spowodowało zmniejszenie wartości AUC, Cmax i Cmin digoksyny odpowiednio o 12%, 9% i 23%. Mechanizm tej interakcji może być związany z indukcją glikoproteiny P. Uważa się, że ta interakcja ma niewielkie znaczenie kliniczne.¹⁶

Syldenafil: Jednoczesne podawanie bozentanu w dawce 125 mg dwa razy na dobę (stan stacjonarny) i syldenafilu w dawce 80 mg trzy razy na dobę (stan stacjonarny) przez 6 dni u zdrowych ochotników spowodowało zmniejszenie wartości AUC syldenafilu o 63% oraz zwiększenie wartości AUC bozentanu o 50%. Należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania tych leków.¹⁷

Tadalafil: Bozentan (w dawce 125 mg dwa razy na dobę) zmniejszył ogólnoustrojową ekspozycję na tadalafil (40 mg raz na dobę) o 42%, a Cmax o 27% po wielokrotnym jednoczesnym podaniu. Tadalafil nie wpływał na ekspozycję (AUC i Cmax) na bozentan i jego metabolity.¹⁸

Epoprostenol: Ograniczone dane z badania AC-052-356 (BREATHE-3), w którym 10 dzieci otrzymywało bozentan jednocześnie z epoprostenolem, wskazują, że wartości Cmax i AUC bozentanu, zarówno po jednorazowym, jak i wielokrotnym podaniu, były podobne u pacjentów, którzy otrzymywali lub nie otrzymywali epoprostenolu w ciągłej infuzji dożylnej.¹⁹

Interakcje z alkoholem

Nie przeprowadzono badań interakcji bozentanu z alkoholem etylowym. Chociaż brak jest bezpośrednich danych dotyczących tej interakcji, należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego spożywania alkoholu i stosowania bozentanu. Alkohol może wpływać na metabolizm wielu leków poprzez modyfikację aktywności enzymów cytochromu P450, w tym enzymów odpowiedzialnych za metabolizm bozentanu (CYP2C9 i CYP3A4).

Teoretycznie, jednoczesne spożywanie alkoholu może wpłynąć na metabolizm bozentanu, potencjalnie zmieniając jego stężenie w osoczu. Dodatkowo, zarówno bozentan, jak i alkohol mogą wykazywać hepatotoksyczne działanie, co stwarza ryzyko addytywnego uszkodzenia wątroby.

U pacjentów leczonych bozentanem zaleca się ograniczenie spożycia alkoholu oraz regularne monitorowanie czynności wątroby w przypadku jednoczesnego spożywania alkoholu. W przypadku rozwoju hepatotoksyczności sugeruje się całkowite zaprzestanie spożywania alkoholu.

Tabela interakcji bozentanu z innymi produktami leczniczymi

Uwagi dotyczące populacji pediatrycznej

Badania dotyczące interakcji przeprowadzono wyłącznie u dorosłych. Brak jest szczegółowych danych dotyczących interakcji lekowych u dzieci i młodzieży.²⁰