Właściwości farmakodynamiczne
Bozentan

Mechanizm działania bozentanu

Bozentan jest podwójnym antagonistą receptora endoteliny (ERA) z powinowactwem zarówno do receptorów typu A, jak i B (ETA i ETB). Mechanizm jego działania polega na zmniejszaniu oporu naczyniowego, zarówno płucnego, jak i ogólnoustrojowego, co prowadzi do zwiększenia pojemności minutowej serca bez zwiększenia częstości akcji serca.¹

Neurohormon endotelina-1 (ET-1) jest jednym z najsilniejszych znanych czynników naczyniokurczących. Poza działaniem wazokonstrykcyjnym, ET-1 może także sprzyjać zwłóknieniu, rozrostowi komórek, przerostowi i przebudowie serca oraz wykazuje działanie prozapalne. Endotelina wywiera swoje działanie poprzez wiązanie z receptorami ETA i ETB, zlokalizowanymi w śródbłonku i komórkach mięśni gładkich naczyń.²

Stężenie ET-1 w tkankach i osoczu zwiększa się w wielu zaburzeniach naczyniowo-sercowych oraz chorobach tkanki łącznej, w tym w tętniczym nadciśnieniu płucnym (TNP), twardzinie, ostrej i przewlekłej niewydolności serca, niedokrwieniu mięśnia sercowego, nadciśnieniu tętniczym systemowym i miażdżycy tętnic. Podwyższone stężenia ET-1 są silnie skorelowane z ciężkością przebiegu tych chorób i rokowaniem, szczególnie w przypadku TNP i niewydolności serca, gdy nie jest stosowany antagonista receptora endoteliny.^{3 4}

Bozentan konkuruje z ET-1 i innymi peptydami ET o wiązanie zarówno z receptorami ETA, jak i ETB, przy czym wykazuje nieco wyższe powinowactwo do receptorów ETA (Ki = 4,1-43 nanomoli) niż do receptorów ETB (Ki = 38-730 nanomoli). Istotne jest, że bozentan wykazuje wysoką specyficzność względem receptorów endoteliny – selektywnie blokuje receptory ET i nie wiąże się z innymi receptorami.^{5 6}

Skuteczność farmakodynamiczna bozentanu

Ocena w modelach zwierzęcych

W badaniach prowadzonych na modelach zwierzęcych z nadciśnieniem płucnym wykazano, że długotrwałe doustne podawanie bozentanu powodowało istotne zmniejszenie płucnego oporu naczyniowego oraz prowadziło do cofnięcia przerostu ściany naczyń płucnych i prawej komory serca. W modelach zwłóknienia płuc bozentan efektywnie zmniejszał odkładanie się kolagenu w płucach.^{7 8}

Badania kliniczne u dorosłych pacjentów z TNP

Skuteczność bozentanu u dorosłych pacjentów z tętniczym nadciśnieniem płucnym została potwierdzona w dwóch randomizowanych, podwójnie zaślepionych, wieloośrodkowych badaniach kontrolowanych placebo, przeprowadzonych u 32 (badanie AC-052-351) i 213 (badanie AC-052-352 [BREATHE-1]) pacjentów. Uczestnicy byli w klasie III-IV zaburzeń czynnościowych według klasyfikacji WHO, z pierwotnym nadciśnieniem płucnym lub nadciśnieniem płucnym wtórnym, występującym głównie w przebiegu twardziny.⁹

W protokołach badań zastosowano schemat dawkowania rozpoczynający się od dawki 62,5 mg bozentanu dwa razy na dobę przez 4 tygodnie, a następnie dawki podtrzymujące 125 mg dwa razy na dobę w pierwszym badaniu oraz 125 mg lub 250 mg dwa razy na dobę w drugim badaniu. Bozentan był dodawany do aktualnego schematu leczenia pacjenta, które mogło obejmować leki przeciwzakrzepowe, rozszerzające naczynia (np. antagonistów kanału wapniowego), moczopędne, tlenoterapię i digoksynę, ale nie epoprostenol.¹⁰

Głównym punktem końcowym w obu badaniach była zmiana dystansu pokonywanego w teście 6-minutowego marszu – po 12 tygodniach w pierwszym badaniu i po 16 tygodniach w drugim badaniu. W obu próbach leczenie bozentanem skutkowało znaczącym zwiększeniem wydolności wysiłkowej. Wydłużenie pokonywanego odcinka, po uwzględnieniu efektu placebo, w porównaniu do wartości początkowej wynosiło 76 metrów (p = 0,02) w pierwszym badaniu i 44 metry (p = 0,0002) w drugim badaniu.¹¹

Różnice między grupami otrzymującymi różne dawki (125 mg dwa razy na dobę i 250 mg dwa razy na dobę) nie były statystycznie znamienne, choć zaobserwowano tendencję do lepszej poprawy wydolności wysiłkowej w grupie przyjmującej wyższą dawkę.¹²

Poprawa wydolności wysiłkowej była widoczna już po 4 tygodniach leczenia, stawała się wyraźnie zauważalna po 8 tygodniach i utrzymywała się do 28 tygodni terapii.^{13 14}

Ocena parametrów hemodynamicznych

Parametry hemodynamiczne oceniano metodami inwazyjnymi w pierwszym badaniu. Leczenie bozentanem prowadziło do znaczącego zwiększenia indeksu sercowego, związanego ze znacznym obniżeniem ciśnienia płucnego, płucnego oporu naczyniowego i średniego ciśnienia w prawym przedsionku.^{15 16}

Poprawa objawowa i klasy czynnościowej

Podczas leczenia bozentanem zaobserwowano znaczące zmniejszenie objawów związanych z TNP. Ocena duszności w czasie testów wysiłkowych wykazała istotną poprawę u pacjentów otrzymujących bozentan.¹⁷

W badaniu BREATHE-1 (AC-052-352), spośród 213 pacjentów, 92% początkowo klasyfikowano jako klasę III zaburzeń czynnościowych według WHO, a 8% jako klasę IV. Leczenie bozentanem doprowadziło do poprawy klasy czynnościowej wg WHO u 42,4% pacjentów (w grupie placebo u 30,4%). Ogólna zmiana w klasach zaburzeń czynnościowych w obu badaniach wykazywała znamienną poprawę wśród pacjentów leczonych bozentanem w porównaniu do grupy placebo.¹⁸

Leczenie bozentanem wiązało się ze znamiennym zmniejszeniem częstości pogarszania się stanu klinicznego w porównaniu z placebo, ocenianego do 28. tygodnia (10,7% w grupie bozentanu wobec 37,1% w grupie placebo, p = 0,0015).¹⁹

Badanie EARLY

W badaniu AC-052-364 (EARLY) uczestniczyło 185 pacjentów z TNP w II klasie czynnościowej według WHO. Średnia wartość początkowa testu 6-minutowego marszu wynosiła 435 metrów. Pacjenci otrzymywali bozentan w dawce 62,5 mg dwa razy na dobę przez 4 tygodnie, a następnie 125 mg dwa razy na dobę (n = 93) lub placebo (n = 92) przez 6 miesięcy. Większość uczestników badania (84%) nie była wcześniej leczona z powodu TNP, a 16% otrzymywało stabilną dawkę syldenafilu.²⁰

Pierwszorzędowymi punktami końcowymi badania EARLY były zmiana procentowa od wartości początkowej w zakresie naczyniowego oporu płucnego (PVR) oraz zmiana dystansu w teście 6-minutowego marszu do 6. miesiąca w porównaniu do placebo. Wyniki przedstawia poniższa tabela:

²¹

* n=88/80 dla PVR, n=91/86 dla testu 6-minutowego marszu

Leczenie bozentanem wiązało się z istotnym statystycznie zmniejszeniem naczyniowego oporu płucnego i ze zmniejszeniem częstości nasilenia objawów choroby. Nasilenie objawów definiowano jako złożoną progresję objawową, hospitalizację w związku z TNP i zgon, w porównaniu z placebo (proporcjonalne zmniejszenie ryzyka o 77%, 95% przedział ufności [CI] 20%-94%, p = 0,0114).²²

Dane długoterminowe z rozszerzenia badania EARLY uzyskano od 173 pacjentów, którzy byli leczeni bozentanem w fazie kontrolowanej i/lub zostali przestawieni z placebo na bozentan. Średni czas ekspozycji na bozentan wynosił 3,6 ± 1,8 roku (maksymalnie 6,1 roku), przy czym 73% pacjentów było leczonych przez co najmniej 3 lata, a 62% przez co najmniej 4 lata. W fazie rozszerzenia badania pacjenci mogli otrzymać dodatkowe leczenie TNP, jeśli było to konieczne. U większości pacjentów (61%) rozpoznano idiopatyczne lub dziedziczne TNP. Ogółem 78% pacjentów pozostało w II klasie czynnościowej wg WHO.²³

Przeżywalność w badaniu EARLY oceniana metodą estymacji Kaplana-Meiera wynosiła 90% po 3 latach i 85% po 4 latach od rozpoczęcia leczenia. W tych samych punktach czasowych u 88% i 79% pacjentów nie nastąpiło pogorszenie TNP (definiowane jako zgon ze wszystkich przyczyn, transplantacja płuca, septostomia przedsionkowa lub rozpoczęcie dożylnego lub podskórnego leczenia prostanoidami).²⁴

Badanie BREATHE-5 – pacjenci z zespołem Eisenmengera

W badaniu AC-052-405 (BREATHE-5) oceniano bozentan u pacjentów z nadciśnieniem płucnym w klasie III wg WHO i zespołem Eisenmengera związanym z wadą wrodzoną serca. Pacjenci otrzymywali bozentan w dawce 62,5 mg dwa razy na dobę przez 4 tygodnie, a następnie 125 mg dwa razy na dobę przez 12 tygodni (n = 37, z czego u 31 występował przeciek dwukierunkowy, głównie prawo-lewy).²⁵

Głównym celem badania było wykazanie, że bozentan nie nasila hipoksemii u tych pacjentów. Po 16 tygodniach u pacjentów przyjmujących bozentan doszło do zwiększenia średniego wysycenia tlenem o 1,0% (95% CI –0,7%–2,8%) w porównaniu z placebo (n = 17), co potwierdziło, że bozentan nie nasilał hipoksemii.²⁶

Leczenie bozentanem w tej grupie pacjentów spowodowało znamienne zmniejszenie średniego płucnego oporu naczyniowego, przy czym najwyraźniejszy efekt obserwowano w podgrupie pacjentów z dwukierunkowym przeciekiem wewnątrzsercowym. Po 16 tygodniach dystans pokonywany w teście 6-minutowego marszu zwiększył się o 53 metry (p = 0,0079) w porównaniu z placebo i zaobserwowano poprawę wydolności wysiłkowej.²⁷

W 24-tygodniowej fazie rozszerzenia badania BREATHE-5 (AC-052-409) 26 pacjentów nadal otrzymywało bozentan, uzyskując utrzymanie skuteczności terapeutycznej (średni czas trwania leczenia 24,4 ± 2,0 tygodnie).²⁸

Badanie BREATHE-4 – pacjenci z zakażeniem HIV

W badaniu AC-052-362 (BREATHE-4), prowadzonym metodą otwartej próby bez grupy kontrolnej, oceniano 16 pacjentów z zakażeniem HIV i TNP w III klasie czynnościowej wg WHO. Pacjenci otrzymywali bozentan w dawce 62,5 mg dwa razy na dobę przez 4 tygodnie, a następnie 125 mg dwa razy na dobę przez kolejne 12 tygodni.²⁹

Po 16 tygodniach leczenia stwierdzono istotne zwiększenie tolerancji wysiłku – średnia poprawa przebytej długości w ciągu 6-minutowego marszu wynosiła +91,4 m w porównaniu do wartości wyjściowej 332,6 m (p <0,001).³⁰

Należy zauważyć, że wpływ bozentanu na skuteczność leków przeciwretrowirusowych nie został jednoznacznie określony w tym badaniu.³¹

Dane długookresowe dotyczące przeżywalności

Żadne z badań klinicznych nie wykazało bezpośrednio korzystnego wpływu bozentanu na przeżywalność. Jednakże rejestrowano długoterminowo stan ogólny 235 pacjentów leczonych bozentanem w ramach dwóch kluczowych badań kontrolowanych placebo (AC-052-351 i AC-052-352) oraz ich kontynuacji prowadzonej metodą otwartej próby.³²

Średni czas ekspozycji na bozentan wynosił 1,9 ± 0,7 roku (min.: 0,1 roku; maks.: 3,3 roku), a okres obserwacji pacjentów wynosił średnio 2,0 ± 0,6 roku. U większości pacjentów rozpoznano pierwotne nadciśnienie płucne (72%) i stwierdzono III klasę funkcjonalną wg WHO (84%). W tej populacji przeżywalność oceniana metodą estymacji Kaplana-Meiera wynosiła 93% po jednym roku i 84% po dwóch latach od rozpoczęcia leczenia bozentanem.³³

Należy zaznaczyć, że szacowana przeżywalność była mniejsza w podgrupie pacjentów z TNP związanym z twardziną układową. Na estymację mogło wpłynąć również rozpoczęcie terapii epoprostenolem, które zastosowano u 43 z 235 pacjentów.³⁴

Badania u pacjentów pediatrycznych z tętniczym nadciśnieniem płucnym

Badanie BREATHE-3

W badaniu AC-052-356 (BREATHE-3) oceniano bozentan w postaci tabletek powlekanych u 19 dzieci i młodzieży z TNP w wieku od 3 do 15 lat. Badanie to miało przede wszystkim charakter farmakologiczny, jednak zawierało także istotne dane dotyczące skuteczności klinicznej. Pacjenci mieli pierwotne nadciśnienie płucne (10 pacjentów) lub tętnicze nadciśnienie płucne związane z wadami wrodzonymi serca (9 pacjentów) i znajdowali się w II klasie czynnościowej wg WHO (n = 15, 79%) lub III klasie (n = 4, 21%) na początku badania.³⁵

Pacjenci byli podzieleni na trzy grupy według masy ciała i otrzymywali bozentan w dawce około 2 mg/kg masy ciała dwa razy na dobę przez 12 tygodni. Połowa uczestników (n=10) była już leczona epoprostenolem podawanym dożylnie i jego dawka pozostała stała podczas badania.³⁶

U 17 pacjentów wykonano pomiary hemodynamiczne. Wyniki wskazywały na korzystne zmiany parametrów hemodynamicznych, w tym:

• Średnie zwiększenie indeksu sercowego o 0,5 l/min/m²
• Średnie zmniejszenie średniego tętniczego ciśnienia płucnego o 8 mmHg
• Średnie zmniejszenie naczyniowego oporu płucnego (PVR) o 389 dyn·s·cm⁻⁵

³⁷

Poprawa parametrów hemodynamicznych była podobna, niezależnie od tego czy pacjenci otrzymywali jednocześnie epoprostenol czy nie.³⁸

Zmiany parametrów wysiłkowych w 12. tygodniu w porównaniu do wartości początkowych były bardzo zróżnicowane i żadna z nich nie osiągnęła istotności statystycznej.³⁹

Badania FUTURE 1/2

FUTURE 1 było badaniem prowadzonym metodą otwartą, bez grupy kontrolnej, w którym badano bozentan w postaci tabletek do sporządzania zawiesiny doustnej, podawany w dawce podtrzymującej 4 mg/kg mc. dwa razy na dobę 36 pacjentom w wieku od 2 do 11 lat. Badanie miało głównie charakter farmakologiczny. W chwili rozpoczęcia badania pacjenci mieli idiopatyczne TNP (31 pacjentów, 86%) lub rodzinne TNP (5 pacjentów, 14%) i znajdowali się w II klasie czynnościowej według WHO (n = 23, 64%) lub III klasie (n = 13, 36%).⁴⁰

Mediana ekspozycji na leczenie w badaniu FUTURE 1 wyniosła 13,1 tygodnia (zakres: 8,4 do 21,1). 33 z tych pacjentów kontynuowało leczenie bozentanem w dawce 4 mg/kg mc. dwa razy na dobę w fazie rozszerzonej FUTURE 2, z medianą łącznego okresu leczenia wynoszącą 2,3 roku (zakres: 0,2 do 5,0 lat).⁴¹

W punkcie początkowym badania FUTURE 1 dziewięciu pacjentów otrzymywało epoprostenol. U dziewięciu pacjentów rozpoczęto po raz pierwszy leczenie ukierunkowane na TNP w trakcie badania. Estymata Kaplana-Meiera dla okresu bez zdarzeń związanych z nasileniem TNP (zgon, przeszczepienie płuc lub hospitalizacja z powodu zaostrzenia TNP) w ciągu 2 lat wynosiła 78,9%. Ogólna przeżywalność po 2 latach wynosiła 91,2%.⁴²

Badanie FUTURE 3

W badaniu FUTURE 3, prowadzonym metodą otwartą z randomizacją, 64 dzieci ze stabilnym TNP w wieku od 3 miesięcy do 11 lat otrzymywało bozentan w dawce 2 mg/kg mc. dwa razy na dobę (n=33) lub 2 mg/kg mc. trzy razy na dobę (n=31). W badaniu uczestniczyło 43 (67,2%) pacjentów w wieku od ≥2 lat do 11 lat, 15 (23,4%) w wieku od 1 roku do 2 lat oraz 6 (9,4%) w wieku od 3 miesięcy do 1 roku. Badanie miało głównie charakter farmakologiczny, a kryteria oceny skuteczności miały charakter eksploracyjny.⁴³

Etiologia TNP obejmowała: idiopatyczne TNP (46%), dziedziczne TNP (3%), TNP związane z przebytą naprawczą operacją kardiochirurgiczną (38%) oraz TNP związane z wadą wrodzoną serca z przeciekiem lewo-prawym, włącznie z zespołem Eisenmengera (13%). Na początku leczenia pacjenci mieli I klasę czynnościową wg WHO (n = 19, 29%), II klasę (n = 27, 42%) lub III klasę (n = 18, 28%).⁴⁴

W momencie włączenia do badania, pacjenci byli już leczeni z powodu TNP (najczęściej stosowanym lekiem był sam inhibitor fosfodiesterazy typu 5 [syldenafil] [35,9%], sam bozentan [10,9%] oraz skojarzenie bozentanu, iloprostu i syldenafilu [10,9%]) i kontynuowali to leczenie podczas udziału w badaniu. Mniej niż połowa pacjentów (45,3% [29/64]) otrzymywała monoterapię bozentanem, a 40,6% (26/64) kontynuowało monoterapię bozentanem przez 24 tygodnie leczenia bez nasilenia TNP.⁴⁵

Analiza łącznej populacji włączonej do badania wykazała, że w okresie leczenia większość pacjentów pozostała w co najmniej stabilnym stanie (brak pogorszenia), biorąc pod uwagę nieswoistą wobec dzieci ocenę klasy czynnościowej wg WHO (97% pacjentów otrzymujących lek dwa razy na dobę, 100% otrzymujących lek trzy razy na dobę) oraz skalę ogólnego wrażenia klinicznego według lekarza (94% i 93%, odpowiednio, dla schematów dawkowania dwa i trzy razy na dobę).⁴⁶

Estymata Kaplana-Meiera dla okresu bez zdarzeń związanych z pogorszeniem TNP po 24 tygodniach wynosiła 96,9% w grupie otrzymującej bozentan dwa razy na dobę i 96,7% w grupie otrzymującej trzy razy na dobę. Nie wykazano żadnej korzyści klinicznej przy stosowaniu dawki 2 mg/kg mc. trzy razy na dobę w porównaniu do dawki 2 mg/kg mc. dwa razy na dobę.⁴⁷

Badanie u noworodków z przetrwałym nadciśnieniem płucnym (PPHN)

Badanie FUTURE 4

W badaniu FUTURE 4 (AC-052-391) oceniano bozentan u wcześniaków i noworodków urodzonych o czasie (wiek ciążowy 36-42 tygodni) z przetrwałym nadciśnieniem płucnym noworodka (PPHN). Pacjenci z suboptymalną odpowiedzią na wziewny tlenek azotu (iNO), mimo co najmniej 4-godzinnego ciągłego leczenia, otrzymywali bozentan w postaci tabletek do sporządzania zawiesiny doustnej w dawce 2 mg/kg mc. dwa razy na dobę (n=13) lub placebo (n=8) przez zgłębnik nosowo-żołądkowy, jako leczenie uzupełniające do iNO.⁴⁸

Mediana ekspozycji na badane leczenie wynosiła 4,5 dnia (zakres: 0,5-10,0) w grupie otrzymującej bozentan i 4,0 dni (zakres: 2,5-6,5) w grupie placebo. Wyniki badania nie wskazały na dodatkową korzyść ze stosowania bozentanu w tej populacji:⁴⁹

• Mediana czasu do całkowitego odstawienia iNO wynosiła 3,7 dnia (95% przedział ufności [CI] 1,17; 6,95) w grupie bozentanu i 2,9 dnia (95% CI 1,26; 4,23) w grupie placebo (p = 0,34).
• Mediana czasu do całkowitego odstawienia wentylacji mechanicznej wynosiła 10,8 dnia (95% CI 3,21; 12,21 dnia) w grupie bozentanu i 8,6 dnia (95% CI 3,71; 9,66 dnia) w grupie placebo (p = 0,24).

⁵⁰

U jednego pacjenta z grupy otrzymującej bozentan leczenie było nieskuteczne (wymagana była membranowa oksygenacja pozaustrojowa [ECMO], zgodnie z protokołem), co stwierdzono na podstawie zwiększających się wartości wskaźnika oksygenacji w ciągu 8 godzin po pierwszej dawce badanego leku. Ten pacjent wrócił do zdrowia w ciągu 60-dniowego okresu obserwacji.⁵¹

Jednoczesne stosowanie z epoprostenolem

Interakcję bozentanu z epoprostenolem oceniano w dwóch badaniach klinicznych: AC-052-355 (BREATHE-2) i AC-052-356 (BREATHE-3). AC-052-355 było wieloośrodkowym, randomizowanym, podwójnie zaślepionym badaniem w grupach równoległych, w którym 33 pacjentom z ciężkim TNP, leczonym jednocześnie epoprostenolem, podawano bozentan lub placebo. W badaniu AC-052-356, 10 z 19 dzieci otrzymywało jednocześnie bozentan i epoprostenol przez 12 tygodni.⁵²

Profil bezpieczeństwa takiego leczenia skojarzonego nie różnił się od spodziewanego profilu bezpieczeństwa każdego leku stosowanego osobno, a terapia skojarzona była dobrze tolerowana zarówno przez dzieci, jak i dorosłych. Korzyści kliniczne z takiego połączenia nie zostały jednoznacznie wykazane.⁵³

Twardzina układowa z obecnymi owrzodzeniami palców

Skuteczność bozentanu u pacjentów z twardziną układową i owrzodzeniami palców oceniano w dwóch randomizowanych, podwójnie zaślepionych, wieloośrodkowych badaniach kontrolowanych placebo, przeprowadzonych u 122 (badanie AC-052-401 [RAPIDS-1]) i 190 (badanie AC-052-331 [RAPIDS-2]) dorosłych pacjentów. W badaniu AC-052-331 u pacjentów musiało być obecne co najmniej jedno niedawno powstałe owrzodzenie. W obu badaniach u 85% uczestników obecne były owrzodzenia palców na początku badania.⁵⁴

Po 4 tygodniach stosowania bozentanu w dawce 62,5 mg dwa razy na dobę, dawka podtrzymująca w obu badaniach wynosiła 125 mg dwa razy na dobę. Czas trwania leczenia metodą podwójnie ślepej próby wynosił 16 tygodni w badaniu AC-052-401 i 24 tygodnie w badaniu AC-052-331. Dozwolone było podstawowe leczenie twardziny układowej i owrzodzeń na opuszkach palców, pod warunkiem że pozostawało niezmienione przez co najmniej 1 miesiąc przed rozpoczęciem leczenia oraz w okresie badania prowadzonego metodą podwójnie ślepej próby.⁵⁵

Pierwszorzędowym punktem końcowym w obu badaniach była liczba nowych owrzodzeń na opuszkach palców od początku badania do jego zakończenia. Leczenie bozentanem zmniejszało liczbę nowych owrzodzeń na opuszkach palców w porównaniu z placebo:

• W badaniu AC-052-401, w trakcie 16 tygodni leczenia, u pacjentów w grupie leczonej bozentanem pojawiło się średnio 1,4 nowego owrzodzenia na opuszkach palców, w porównaniu z 2,7 nowych owrzodzeń w grupie placebo (p = 0,0042).
• W badaniu AC-052-331, w trakcie 24 tygodni leczenia, wskaźniki wyniosły 1,9 w grupie bozentanu i 2,7 nowych owrzodzeń w grupie placebo (p = 0,0351).

⁵⁶

W obu badaniach prawdopodobieństwo wystąpienia wielu nowych owrzodzeń na opuszkach palców było mniejsze u pacjentów leczonych bozentanem niż w grupie placebo. Czas do wystąpienia każdego kolejnego nowego owrzodzenia był również dłuższy w grupie bozentanu. Wpływ bozentanu na zmniejszenie liczby nowych owrzodzeń był bardziej widoczny u pacjentów z wieloma owrzodzeniami.⁵⁷

W żadnym z badań nie zaobserwowano wpływu bozentanu na czas gojenia się istniejących owrzodzeń na opuszkach palców.⁵⁸