Właściwości farmakokinetyczne
Bozentan

Właściwości farmakokinetyczne bosentanu

Właściwości farmakokinetyczne bosentanu zostały udokumentowane głównie u zdrowych ochotników, a ograniczone dane dotyczące pacjentów wskazują, że ekspozycja na bosentan u dorosłych pacjentów z tętniczym nadciśnieniem płucnym (TNP) jest około dwukrotnie większa niż u zdrowych osób dorosłych.^{1 2}

Farmakokinetyka zależna od dawki i czasu

U zdrowych ochotników właściwości farmakokinetyczne bosentanu są zależne od dawki i czasu. Klirens i objętość dystrybucji zmniejszają się wraz ze zwiększeniem dawek stosowanych dożylnie i zwiększają się wraz z upływem czasu.³ Po podaniu doustnym ekspozycja ogólnoustrojowa jest proporcjonalna do dawki do wartości 500 mg. Podczas stosowania większych dawek doustnych wartości Cmax i AUC zwiększają się mniej niż proporcjonalnie do dawki.^{4 5}

Wchłanianie

U zdrowych ochotników całkowita dostępność biologiczna bosentanu wynosi około 50% i nie zmienia się w zależności od spożywania pokarmu. Maksymalne stężenie w osoczu zostaje osiągnięte w ciągu 3 do 5 godzin po podaniu.^{6 7}

Dystrybucja

Bosentan jest silnie związany (>98%) z białkami osocza, głównie z albuminami. Bosentan nie przenika do erytrocytów. ^{98%) z białkami osocza, głównie z albuminami. Bozentan nie przenika do erytrocytów.”>8 98%) związany z białkami osocza, głównie albuminami. Bozentan nie przenika do erytrocytów.”>9} Objętość dystrybucji (Vd), wynosząca około 18 litrów, została określona po podaniu dożylnie dawki 250 mg.^{10 11}

Metabolizm i eliminacja

Po pojedynczej dawce 250 mg podanej dożylnie, klirens wynosił 8,2 l/h. Okres półtrwania w końcowej fazie eliminacji (t1/2) wynosi 5,4 godziny.^{12 13}

Po podaniu wielokrotnym, stężenie bosentanu w osoczu zmniejsza się stopniowo do 50-65% stężenia obserwowanego po podaniu dawki pojedynczej. To zmniejszenie jest prawdopodobnie spowodowane autoindukcją enzymów metabolizujących wątroby. Stan stacjonarny zostaje osiągnięty w ciągu 3 do 5 dni.^{14 15}

Bosentan jest wydalany z żółcią, po zmetabolizowaniu w wątrobie pod wpływem CYP2C9 oraz CYP3A4 – izoenzymów cytochromu P450. Mniej niż 3% podanej doustnie dawki zostaje wydalone w moczu w postaci niezmienionej.^{16 17}

Metabolity bosentanu

W wyniku metabolizmu bosentanu powstają trzy metabolity, z których tylko jeden wykazuje aktywność farmakologiczną. Metabolit ten wydalany jest głównie w postaci niezmienionej, z żółcią.^{18 19} U pacjentów dorosłych, ekspozycja na ten aktywny metabolit jest większa niż u osób zdrowych. U pacjentów z objawami cholestazy, ekspozycja na ten aktywny metabolit może się zwiększyć.^{20 21}

Wpływ na enzymy i transportery

Bosentan jest induktorem CYP2C9 oraz CYP3A4, możliwe, że także CYP2C19 oraz p-glikoproteiny. W warunkach in vitro, bosentan hamuje wydzielanie soli kwasów żółciowych w hodowlach hepatocytów.^{22 23}

Dane uzyskane w badaniach in vitro pokazały, że bosentan nie wywiera istotnego działania hamującego na badane izoenzymy CYP (CYP1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2D6, 2E1, 3A4). W związku z tym, nie należy się spodziewać zwiększenia stężenia w osoczu leków metabolizowanych przez te izoenzymy podczas równoczesnego stosowania bosentanu.^{24 25}

Farmakokinetyka w szczególnych populacjach

Opierając się na badanym zakresie każdej zmiennej, należy oczekiwać, że płeć, masa ciała, rasa lub wiek w populacji osób dorosłych nie wywierają istotnego wpływu na farmakokinetykę bosentanu.^{26 27}

Farmakokinetyka u dzieci i młodzieży

Farmakokinetykę bosentanu oceniano u dzieci i młodzieży w 4 badaniach klinicznych (BREATHE-3, FUTURE 1, FUTURE-3 i FUTURE-4). Ze względu na ograniczone dane dotyczące dzieci w wieku poniżej 2 lat, farmakokinetyka w tej grupie wiekowej nie jest dobrze poznana.^{28 29}

Badanie BREATHE-3

W badaniu AC-052-356 (BREATHE-3) farmakokinetykę bosentanu oceniono po doustnym podaniu pojedynczych i wielokrotnych dawek leku w postaci tabletek powlekanych u 19 dzieci w wieku od 3 do 15 lat z TNP, którym podawano dawkę odpowiednią do masy ciała, wynoszącą 2 mg/kg mc. dwa razy na dobę.^{30 31}

W badaniu tym ekspozycja na bosentan zmniejszała się z upływem czasu, zgodnie ze znanymi właściwościami autoindukcyjnymi bosentanu. Średnie wartości AUC (CV%) bosentanu u pacjentów z grupy dzieci i młodzieży, którym podawano dwa razy na dobę dawki 31,25, 62,5 lub 125 mg, wynosiły, odpowiednio, 3496 (49), 5428 (79) oraz 6124 (27) ng∙h/ml i były odpowiednio mniejsze od wartości 8149 (47) ng∙h/ml, zaobserwowanych u dorosłych pacjentów z TNP, otrzymujących dawkę 125 mg dwa razy na dobę.^{32 33}

W stanie stacjonarnym, ogólnoustrojowa ekspozycja u pacjentów z grupy dzieci i młodzieży o masie ciała 10-20 kg, 20-40 kg i >40 kg wynosiła odpowiednio, 43%, 67% i 75% ekspozycji ogólnoustrojowej u dorosłych. ^{40 kg wynosiła odpowiednio, 43%, 67% i 75% ekspozycji ogólnoustrojowej u dorosłych.”>34 40 kg stanowiła, odpowiednio, 43%, 67% i 75% ogólnoustrojowej ekspozycji u dorosłych.”>35}

Badanie FUTURE 1

W badaniu AC-052-365 (FUTURE 1) produkt w postaci tabletek do sporządzania zawiesiny doustnej, podawano 36 dzieciom w wieku od 2 do 11 lat z TNP. Nie zaobserwowano proporcjonalności do dawki, ponieważ w stanie stacjonarnym stężenia bosentanu w osoczu i wartości AUC były podobne podczas przyjmowania doustnych dawek 2 mg/kg mc. i 4 mg/kg mc. (AUCτ: 3577 ng∙h/ml i 3371 ng∙h/ml dla dawki, odpowiednio, 2 mg/kg mc. dwa razy na dobę i 4 mg/kg mc. dwa razy na dobę).^{36 37}

Średnia ekspozycja na bosentan u tych pacjentów z grupy dzieci i młodzieży była równa około połowie ekspozycji u pacjentów dorosłych, otrzymujących dawkę podtrzymującą 125 mg dwa razy na dobę, ale w dużym stopniu pokrywała się z ekspozycjami u dorosłych.^{38 39}

Badanie FUTURE 3

W badaniu AC-052-373 (FUTURE 3) z zastosowaniem leku w postaci tabletek do sporządzania zawiesiny doustnej, ekspozycja na bosentan u pacjentów leczonych dawką 2 mg/kg mc. dwa razy na dobę była podobna do obserwowanej w badaniu FUTURE 1.^{40 41}

W ogólnej populacji badania (n=31), dawka 2 mg/kg mc. dwa razy na dobę spowodowała ekspozycję dobową wynoszącą 8535 ng·h/ml; AUCτ wynosiło 4268 ng·h/ml (CV: 61%).^{42 43}

^{44 45}

Podawanie bosentanu w dawce 2 mg/kg mc. trzy razy na dobę nie zwiększyło ekspozycji; ekspozycja dobowa wynosiła 7275 ng·h/ml (CV: 83%, n=27).^{46 47}

Wyniki otrzymane w badaniach BREATHE-3, FUTURE 1 i FUTURE 3 wskazują, że ekspozycja na bosentan osiąga plateau przy mniejszych dawkach u dzieci i młodzieży niż u dorosłych, a dawki większe niż 2 mg/kg mc. dwa razy na dobę (4 mg/kg mc. dwa razy na dobę lub 2 mg/kg mc. trzy razy na dobę) nie zwiększą ekspozycji na bosentan u dzieci i młodzieży.^{48 2 mg/kg mc. dwa razy na dobę (4 mg/kg mc. dwa razy na dobę lub 2 mg/kg mc. trzy razy na dobę) nie zwiększą ekspozycji na bozentan u dzieci i młodzieży.”>49}

Badanie FUTURE 4

W badaniu AC-052-391 (FUTURE 4), przeprowadzonym u noworodków, stężenie bosentanu zwiększało się powoli i stale w pierwszym odstępie pomiędzy dawkami, co powodowało małą ekspozycję (AUC0-12 we krwi pełnej: 164 ng·h/ml, n=11).^{50 51}

W stanie stacjonarnym, AUCτ wynosiło 6165 ng·h/ml (CV: 133%, n=7) i było podobne do ekspozycji obserwowanej u dorosłych pacjentów z TNP otrzymujących 125 mg dwa razy na dobę, biorąc pod uwagę stosunek dystrybucji we krwi/osoczu wynoszący 0,6.^{52 53}

Konsekwencje tych odkryć pod względem hepatotoksyczności są nieznane.^{54 55}

Płeć ani jednoczesne dożylne stosowanie epoprostenolu nie miały znaczącego wpływu na farmakokinetykę bosentanu.^{56 57}

Farmakokinetyka w zaburzeniach czynności wątroby

U pacjentów z łagodnym zaburzeniem czynności wątroby (klasa A w klasyfikacji Childa-Pugha) nie zaobserwowano istotnych zmian w farmakokinetyce. Wartość AUC bosentanu w stanie stacjonarnym była o 9% większa, a wartość AUC aktywnego metabolitu Ro 48-5033 wynosiła o 33% więcej u pacjentów z łagodnym zaburzeniem czynności wątroby niż u zdrowych ochotników.^{58 59}

Wpływ umiarkowanego zaburzenia czynności wątroby (klasy B w skali Childa-Pugha) na farmakokinetykę bosentanu i jego głównego metabolitu Ro 48-5033 był oceniany w badaniu z udziałem 5 pacjentów z nadciśnieniem płucnym, związanym z nadciśnieniem wrotnym i zaburzeniem czynności wątroby klasy B w skali Childa-Pugha, oraz 3 pacjentów z TNP o innym podłożu i z prawidłową czynnością wątroby.^{60 61}

U pacjentów z zaburzeniem czynności wątroby klasy B w skali Childa-Pugha, średnie (95% CI) AUC bosentanu w stanie stacjonarnym wynosiło 360 (212-613) ng·h/ml, tzn. było 4,7 razy większe, a średnie (95% CI) AUC czynnego metabolitu Ro 48-5033 wynosiło 106 (58,4-192) ng·h/ml, tzn. było 12,4 razy większe niż u pacjentów z prawidłową czynnością wątroby (bosentan: średnie [95% CI] AUC: 76,1 [9,07-638] ng·h/ml; Ro 48-5033: średnie [95% CI] AUC: 8,57 [1,28-57,2] ng·h/ml).^{62 63}

Pomimo niewielkiej liczby włączonych do badania pacjentów i dużej zmienności, dane te wskazują na znaczące zwiększenie ekspozycji na bosentan i jego główny metabolit Ro 48-5033 u pacjentów z umiarkowanym zaburzeniem czynności wątroby (klasy B w skali Childa-Pugha).^{64 65}

Nie badano farmakokinetyki bosentanu u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby klasy C w skali Childa-Pugha. Bosentan jest przeciwwskazany do stosowania u pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby, tzn. klasy B lub C w skali Childa-Pugha.^{66 67}

Farmakokinetyka w zaburzeniach czynności nerek

U pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności nerek (klirens kreatyniny 15–30 ml/min), stężenie bosentanu w osoczu jest mniejsze o około 10%. Stężenie metabolitów bosentanu w osoczu wynosiło około dwukrotnie więcej u tych pacjentów w porównaniu do osobników z prawidłową czynnością nerek.^{68 69}

U pacjentów z zaburzeniem czynności nerek nie ma konieczności dostosowania dawki. Brak specyficznego doświadczenia klinicznego u pacjentów poddawanych hemodializie.^{70 71}

Biorąc pod uwagę właściwości fizykochemiczne oraz duży stopień wiązania z białkami, należy przypuszczać, że hemodializa nie będzie w znaczącym stopniu usuwać z krwioobiegu bosentanu.^{72 73}