Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności
Bozentan

Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania bozentanu

Przed rozpoczęciem leczenia bozentanem należy wziąć pod uwagę szereg istotnych aspektów klinicznych, które mogą wpływać na bezpieczeństwo i skuteczność terapii. Poniżej przedstawiono szczegółowe informacje dotyczące specjalnych ostrzeżeń i środków ostrożności związanych ze stosowaniem tej substancji czynnej.¹

Skuteczność w różnych grupach pacjentów

Należy pamiętać, że nie ustalono skuteczności bozentanu u pacjentów z ciężkim tętniczym nadciśnieniem płucnym (TNP). W przypadku pogorszenia stanu klinicznego pacjenta zaleca się rozważenie zmiany leczenia na terapię rekomendowaną w zaawansowanym stadium choroby, taką jak epoprostenol.²

Nie ustalono również stosunku korzyści do ryzyka stosowania bozentanu u pacjentów z TNP w I klasie zaburzeń czynnościowych według klasyfikacji WHO.³

Leczenie bozentanem można rozpocząć wyłącznie wtedy, gdy ogólnoustrojowe skurczowe ciśnienie tętnicze krwi wynosi powyżej 85 mmHg.⁴

Nie wykazano korzystnego wpływu bozentanu na gojenie się istniejących owrzodzeń na opuszkach palców.⁵

Monitorowanie czynności wątroby

Zwiększenie aktywności aminotransferaz wątrobowych (AspAT i/lub AlAT) związane ze stosowaniem bozentanu jest zależne od dawki. Zmiany aktywności enzymów wątrobowych pojawiają się zazwyczaj w ciągu pierwszych 26 tygodni leczenia, ale mogą wystąpić również później.⁶

To zwiększenie aktywności może być częściowo spowodowane kompetycyjnym hamowaniem eliminacji soli kwasów żółciowych z hepatocytów, ale z rozwojem zaburzeń czynności wątroby prawdopodobnie związane są także inne mechanizmy, których jednoznacznie nie ustalono. Niewykluczone jest gromadzenie się bozentanu w hepatocytach, prowadzące do cytolizy i potencjalnie ciężkiego uszkodzenia wątroby, lub mechanizm immunologiczny.⁷

Ryzyko zaburzeń czynności wątroby może zwiększyć się także podczas jednoczesnego stosowania z bozentanem leków będących inhibitorami wydzielania soli kwasów żółciowych, takich jak: ryfampicyna, glibenklamid i cyklosporyna A.⁸

Zalecenia dotyczące monitorowania czynności wątroby

Przed rozpoczęciem leczenia, a następnie w odstępach miesięcznych w czasie stosowania bozentanu, należy oznaczać aktywność aminotransferaz wątrobowych. Dodatkowo, aktywność aminotransferaz należy oznaczać po 2 tygodniach po każdym zwiększeniu dawki.⁹

Zalecenia w przypadku zwiększenia aktywności aminotransferaz

^{3 i ≤ 5 × GGN Wynik taki należy potwierdzić przez powtórzenie badania; w przypadku potwierdzenia, należy podjąć decyzję indywidualnie u każdego pacjenta o kontynuowaniu stosowania produktu leczniczego Bosentan Ranbaxy, możliwie przy zmniejszonej dawce, bądź o przerwaniu podawania produktu leczniczego Bosentan Ranbaxy. Monitorowanie aktywności aminotransferaz należy kontynuować przynajmniej co 2 tygodnie. Jeżeli aktywność aminotransferaz powróci do wartości sprzed leczenia, należy rozważyć kontynuację leczenia lub ponowne rozpoczęcie leczenia produktem Bosentan Ranbaxy, zgodnie z niżej opisanymi warunkami.”>10}

W przypadku wystąpienia objawów klinicznych uszkodzenia wątroby, takich jak: nudności, wymioty, gorączka, bóle brzucha, żółtaczka, nietypowa senność lub przemęczenie, objawy grypopodobne (bóle stawowe, bóle mięśniowe, gorączka), należy natychmiast przerwać leczenie i nie rozważać ponownego rozpoczęcia leczenia bozentanem.¹¹

Ponowne rozpoczęcie leczenia

Ponowne rozpoczęcie podawania bozentanu należy rozważać wyłącznie, jeśli potencjalne korzyści leczenia tym produktem leczniczym przeważają nad potencjalnym ryzykiem oraz gdy aktywność aminotransferaz znajduje się w zakresie wartości sprzed leczenia. Wskazana jest konsultacja hepatologa. Ponowne rozpoczęcie leczenia musi być zgodne z zaleceniami wymienionymi w charakterystyce produktu leczniczego. Aktywność aminotransferaz należy skontrolować w ciągu 3 dni od ponownego rozpoczęcia leczenia, potem ponownie po kolejnych 2 tygodniach, a następnie zgodnie z powyższymi zaleceniami.¹²

Monitorowanie stężenia hemoglobiny

Leczenie bozentanem było związane z zależnym od dawki zmniejszeniem stężenia hemoglobiny. W badaniach prowadzonych z grupą kontrolną otrzymującą placebo, związane z bozentanem zmniejszenie stężenia hemoglobiny nie było postępujące i ulegało stabilizacji po pierwszych 4-12 tygodniach leczenia.¹³

Zaleca się sprawdzanie stężenia hemoglobiny przed rozpoczęciem leczenia, co miesiąc w okresie pierwszych 4 miesięcy, a następnie raz na kwartał. Jeżeli wystąpi istotne klinicznie zmniejszenie stężenia hemoglobiny, należy dokonać dalszej oceny i zlecić badania w celu określenia przyczyny oraz konieczności leczenia specjalistycznego.¹⁴

W okresie po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu zgłaszano przypadki niedokrwistości wymagające przetoczeń masy erytrocytarnej.¹⁵

Stosowanie u kobiet w wieku rozrodczym

Ponieważ bozentan może powodować nieskuteczność hormonalnych środków antykoncepcyjnych i biorąc pod uwagę ryzyko nasilenia nadciśnienia płucnego podczas ciąży, jak również działania teratogenne obserwowane u zwierząt, należy przestrzegać następujących zaleceń:¹⁶

• Nie wolno rozpoczynać leczenia bozentanem u kobiet w wieku rozrodczym, jeżeli nie stosują one skutecznej antykoncepcji oraz jeśli wynik testu ciążowego przeprowadzonego przed rozpoczęciem leczenia nie jest ujemny.¹⁷
• Hormonalne środki antykoncepcyjne nie mogą być jedyną metodą antykoncepcji stosowaną podczas leczenia bozentanem.¹⁸
• Zaleca się comiesięczne przeprowadzanie testu ciążowego podczas leczenia, co umożliwi wczesne wykrycie ciąży.¹⁹

²⁰

Choroba zarostowa żył płucnych

Donoszono o przypadkach obrzęku płuc związanego ze stosowaniem leków rozszerzających naczynia krwionośne (głównie prostacyklin) u pacjentów z chorobą zarostową żył płucnych. Z tego względu, w razie wystąpienia objawów obrzęku płuc u pacjentów z TNP leczonych bozentanem, należy rozważyć możliwość związanej z tym choroby żylno-okluzyjnej.²¹

Po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu rzadko zgłaszano obrzęk płuc u pacjentów otrzymujących bozentan, u których podejrzewano chorobę zarostową żył płucnych.²²

Pacjenci z nadciśnieniem płucnym ze współistniejącą niewydolnością lewej komory

Nie przeprowadzono specyficznych badań u pacjentów z nadciśnieniem płucnym ze współistniejącymi zaburzeniami czynności lewej komory. Jednakże, 1611 pacjentów (804 leczonych bozentanem oraz 807 przyjmujących placebo) z ciężką przewlekłą niewydolnością serca brało udział, średnio przez 1,5 roku, w badaniu kontrolowanym placebo (badanie AC-052-301/302 [ENABLE 1& 2]).²³

W badaniu tym wystąpiła zwiększona liczba przypadków hospitalizacji z powodu przewlekłej niewydolności serca, w okresie pierwszych 4–8 tygodni leczenia bozentanem, co mogło być wynikiem zatrzymania płynów w organizmie. Zatrzymanie płynów objawiało się wczesnym zwiększeniem masy ciała, zmniejszeniem stężenia hemoglobiny i zwiększeniem częstości występowania obrzęków nóg.²⁴

Na koniec tego badania nie stwierdzono różnicy w ogólnej liczbie przypadków hospitalizacji z powodu niewydolności serca ani różnicy w śmiertelności między pacjentami leczonymi bozentanem, a otrzymującymi placebo. Z tego względu, zaleca się kontrolowanie pacjentów pod kątem wystąpienia objawów zatrzymania płynów w organizmie (np. jeśli występuje zwiększenie masy ciała), szczególnie z jednoczesną ciężką niewydolnością skurczową.²⁵

W przypadku wystąpienia opisanych objawów, zaleca się rozpoczęcie leczenia lekami moczopędnymi lub zwiększenie dawki stosowanych leków moczopędnych. Leczenie lekami moczopędnymi należy rozważyć u pacjentów z objawami zatrzymania płynów w organizmie przed rozpoczęciem leczenia bozentanem.²⁶

Nadciśnienie płucne związane z zakażeniem wirusem HIV

Istnieje ograniczone doświadczenie w stosowaniu bozentanu w badaniach klinicznych u pacjentów z nadciśnieniem płucnym związanym z infekcją wirusem HIV, leczoną przeciwretrowirusowymi produktami leczniczymi.²⁷

Badanie nad interakcją bozentanu i lopinawiru+rytonawiru u zdrowych pacjentów wykazało zwiększone stężenia bozentanu w osoczu, przy czym największe stężenie występowało w ciągu pierwszych 4 dni leczenia.²⁸

Rozpoczynając leczenie bozentanem u pacjentów wymagających podawania inhibitorów proteazy wzmacnianych rytonawirem, należy ściśle monitorować, jak pacjent toleruje bozentan, zwłaszcza na początku fazy wstępnej, w celu wykrycia niedociśnienia, oraz wykonywać badania czynności wątroby.²⁹

Nie można wykluczyć zwiększonego długoterminowego ryzyka hepatotoksyczności oraz hematologicznych działań niepożądanych terapii skojarzonej bozentanem i przeciwretrowirusowymi produktami leczniczymi. W związku z możliwością wystąpienia interakcji, związanych z indukującym wpływem bozentanu na układ enzymatyczny CYP450, które mogłyby wpłynąć na skuteczność leczenia przeciwretrowirusowego, pacjentów tych należy również dokładnie obserwować pod kątem kontroli zakażenia wirusem HIV.³⁰

Nadciśnienie płucne występujące w przebiegu przewlekłej obturacyjnej choroby płuc (POChP)

Badania nad bezpieczeństwem i tolerancją bozentanu przeprowadzono w trwającym 12 tygodni, eksploratoryjnym badaniu bez grupy kontrolnej z udziałem 11 pacjentów z nadciśnieniem płucnym, występującym w przebiegu ciężkiej POChP (w stadium III według klasyfikacji GOLD). Obserwowano zwiększenie wentylacji minutowej oraz spadek nasycenia tlenem.³¹

Najczęściej występującym działaniem niepożądanym była duszność, która ustępowała po odstawieniu bozentanu.³²

Równoczesne stosowanie z innymi produktami leczniczymi

Przeciwwskazane jest jednoczesne stosowanie bozentanu i cyklosporyny A.³³

Nie zaleca się jednoczesnego stosowania bozentanu z glibenklamidem, flukonazolem i ryfampicyną.³⁴

Należy unikać jednoczesnego podawania z bozentanem zarówno inhibitora CYP3A4, jak i inhibitora CYP2C9.³⁵