Działania niepożądane
Bozentan

Działania niepożądane bozentanu

Bozentan jest substancją stosowaną głównie w leczeniu nadciśnienia płucnego. Na podstawie danych z badań klinicznych oraz obserwacji po wprowadzeniu leku do obrotu zidentyfikowano szereg działań niepożądanych, które mogą wystąpić podczas terapii. Ocena bezpieczeństwa bozentanu opiera się na danych z 20 badań kontrolowanych placebo, obejmujących łącznie 2486 pacjentów leczonych dawkami od 100 mg do 2000 mg na dobę, przy średnim czasie leczenia wynoszącym 45 tygodni.¹

Najczęstsze działania niepożądane

Wśród najczęściej zgłaszanych działań niepożądanych bozentanu znajdują się:

• Ból głowy – występuje u 11,5% pacjentów
• Obrzęk i/lub zatrzymanie płynów – u 13,2% pacjentów
• Nieprawidłowe wyniki testów czynnościowych wątroby – u 10,9% pacjentów
• Niedokrwistość i/lub zmniejszenie stężenia hemoglobiny – u 9,9% pacjentów

²

Szczególnie istotne jest to, że stosowanie bozentanu wiąże się z zależnym od dawki zwiększeniem aktywności aminotransferaz wątrobowych oraz zmniejszeniem stężenia hemoglobiny.³

Klasyfikacja działań niepożądanych według częstości

Działania niepożądane zgłaszane w badaniach klinicznych oraz w okresie po wprowadzeniu bozentanu do obrotu zostały sklasyfikowane według częstości występowania zgodnie z następującą konwencją: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1000 do <1/100), rzadko (≥1/10 000 do <1/1000), bardzo rzadko (<1/10 000) i częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych).<sup data-drug="Bosentan Ranbaxy" data-section="Działania niepożądane" title="Działania niepożądane bozentanu zaobserwowane w 20 kontrolowanych placebo badaniach oraz w okresie po wprowadzeniu produktu do obrotu są uporządkowane zgodnie z częstością występowania, według następującej konwencji: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 do < 1/10), niezbyt często (≥ 1/1000 do < 1/100), rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1000), bardzo rzadko (4

Szczegółowy opis wybranych działań niepożądanych

Zaburzenia wątroby

Jednym z najpoważniejszych zagrożeń związanych ze stosowaniem bozentanu jest jego hepatotoksyczność. W programie badań klinicznych zależne od dawki zwiększenie aktywności aminotransferaz wątrobowych występowało głównie w ciągu pierwszych 26 tygodni leczenia, zazwyczaj rozwijało się stopniowo i przeważnie przebiegało bezobjawowo.⁵

W 20 zintegrowanych badaniach kontrolowanych placebo, u 11,2% pacjentów leczonych bozentanem wobec 2,4% pacjentów przyjmujących placebo zaobserwowano zwiększenie aktywności aminotransferaz ≥3 × GGN (górna granica normy). Zaobserwowano zwiększenia ≥8 × GGN u 3,6% pacjentów leczonych bozentanem i 0,4% pacjentów otrzymujących placebo. Zwiększenie aktywności aminotransferaz było związane ze zwiększonym stężeniem bilirubiny (≥2 × GGN), bez dowodów niedrożności dróg żółciowych u 0,2% (5 pacjentów) leczonych bozentanem i 0,3% (6 pacjentów) otrzymujących placebo.⁶

Po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu zgłaszano rzadkie przypadki marskości wątroby i niewydolności wątroby. Mechanizm tego działania niepożądanego jest niejasny. Zwiększona aktywność aminotransferaz może ustąpić spontanicznie podczas kontynuacji leczenia dawką podtrzymującą bozentanu lub po zmniejszeniu dawki, ale konieczne może być okresowe lub całkowite zaprzestanie leczenia.⁷

Przypadki marskości i niewydolności wątroby odnotowano zwłaszcza u pacjentów z wieloma współistniejącymi chorobami i leczonych wieloma produktami leczniczymi. Te przypadki potwierdzają znaczenie ścisłego przestrzegania miesięcznego harmonogramu monitorowania czynności wątroby w okresie leczenia bozentanem.⁸

Hemoglobina i niedokrwistość

W badaniach kontrolowanych placebo u dorosłych pacjentów zgłaszano zmniejszenie stężenia hemoglobiny od wartości początkowej do poniżej 10 g/dl u 8% pacjentów leczonych bozentanem i u 3,9% pacjentów przyjmujących placebo.⁹

W rzadkich przypadkach odnotowano niedokrwistość wymagającą przetaczania krwinek czerwonych. Przypadki te zgłaszano głównie w okresie po wprowadzeniu leku do obrotu.¹⁰

Działania niepożądane u dzieci i młodzieży

Profil bezpieczeństwa bozentanu obserwowany w badaniach u dzieci był generalnie zbliżony do obserwowanego u pacjentów dorosłych z tętniczym nadciśnieniem płucnym (TNP). W badaniu BREATHE-3, które obejmowało 19 dzieci z medianą wieku 10 lat, najczęściej występującymi działaniami niepożądanymi były: nagłe zaczerwienienie, zwłaszcza twarzy (21%), ból głowy i nieprawidłowe wyniki badań czynności wątroby (każde 16%).¹¹

Zbiorcza analiza obejmująca 100 dzieci z TNP wykazała, że najczęściej występującymi działaniami niepożądanymi były: zakażenia górnych dróg oddechowych (25%), nadciśnienie płucne (tętnicze) (20%), zapalenie jamy nosowo-gardłowej (17%), gorączka (15%), wymioty (13%), zapalenie oskrzeli (10%), ból brzucha (10%) i biegunka (10%).¹²

Warto zauważyć, że zakażenia występowały częściej u dzieci (69%) niż u dorosłych (41,3%), co może częściowo wynikać z dłuższej ekspozycji na lek w populacji pediatrycznej. Działania niepożądane w postaci nieprawidłowości dotyczących wątroby oraz niedokrwistości lub zmniejszenia stężenia hemoglobiny wystąpiły u odpowiednio 9% i 5% pacjentów.¹³

W badaniu z udziałem noworodków z przetrwałym nadciśnieniem płucnym (FUTURE-4) najczęstszymi działaniami niepożądanymi były: niedokrwistość lub zmniejszenie stężenia hemoglobiny, uogólniony obrzęk oraz wymioty.¹⁴

Nieprawidłowości w badaniach laboratoryjnych

Aminotransferazy wątrobowe

Jak wspomniano wcześniej, zwiększenie aktywności aminotransferaz wątrobowych jest jednym z najważniejszych działań niepożądanych związanych ze stosowaniem bozentanu. W zbiorczej analizie danych z badań u dzieci z TNP, zwiększenie aktywności aminotransferaz wątrobowych ≥3 × GGN obserwowano u 2% pacjentów.¹⁵

W badaniu FUTURE-4, obejmującym 13 noworodków z przetrwałym nadciśnieniem płucnym, nie stwierdzono przypadków zwiększenia aktywności aminotransferaz ≥3 × GGN podczas leczenia bozentanem, ale odnotowano jeden przypadek zapalenia wątroby po zakończeniu terapii.¹⁶

Hemoglobina

W zbiorczej analizie badań u dzieci z TNP, zmniejszenie stężenia hemoglobiny od wartości początkowej do wartości poniżej 10 g/dl zgłoszono u 10% pacjentów. Nie odnotowano przypadków zmniejszenia stężenia poniżej 8 g/dl.¹⁷

W badaniu FUTURE-4 u 6 z 13 noworodków leczonych bozentanem wystąpiło podczas leczenia zmniejszenie stężenia hemoglobiny od wartości prawidłowych do wartości poniżej dolnej granicy normy.¹⁸

Podsumowanie – tabela działań niepożądanych

Niebezpieczeństwa związane z działaniami niepożądanymi bozentanu

Stosowanie bozentanu wiąże się z szeregiem potencjalnych zagrożeń, spośród których najpoważniejsze to:

Hepatotoksyczność

Uszkodzenie wątroby jest jednym z najpoważniejszych zagrożeń związanych ze stosowaniem bozentanu. Może ono prowadzić do poważnych powikłań, w tym rzadko występującej marskości i niewydolności wątroby. Z tego względu niezbędne jest ścisłe monitorowanie czynności wątroby podczas leczenia, zgodnie z miesięcznym harmonogramem.¹⁹

Zwiększona aktywność aminotransferaz może ustąpić spontanicznie podczas kontynuacji leczenia dawką podtrzymującą lub po zmniejszeniu dawki, ale konieczne może być okresowe lub całkowite zaprzestanie leczenia.²⁰

Niedokrwistość i zaburzenia hematologiczne

Leczenie bozentanem wiąże się ze zmniejszeniem stężenia hemoglobiny, co może prowadzić do niedokrwistości. W rzadkich przypadkach może być wymagane przetoczenie krwinek czerwonych. Ponadto zgłaszano przypadki małopłytkowości, neutropenii i leukopenii, które mogą zwiększać ryzyko krwawień i infekcji.²¹

Reakcje nadwrażliwości

Bozentan może wywoływać reakcje nadwrażliwości różnego stopnia, od łagodnych (zapalenie skóry, świąd, wysypka) do ciężkich, potencjalnie zagrażających życiu (anafilaksja, obrzęk naczynioruchowy). Szczególnie niebezpieczne są reakcje anafilaktyczne, które mogą rozwinąć się gwałtownie i prowadzić do niewydolności oddechowej.²²

Niedociśnienie i omdlenia

Stosowanie bozentanu może powodować niedociśnienie, które w niektórych przypadkach prowadzi do omdleń. Stanowi to szczególne ryzyko u pacjentów z już istniejącym niskim ciśnieniem tętniczym, odwodnieniem lub przyjmujących leki hipotensyjne.²³

Postępowanie w przypadku wystąpienia działań niepożądanych

W przypadku pojawienia się istotnych działań niepożądanych podczas leczenia bozentanem należy rozważyć następujące postępowanie:

• W przypadku zwiększenia aktywności aminotransferaz wątrobowych ≥3 × GGN należy potwierdzić wynik innym oznaczeniem i jeśli się potwierdzi, podjąć decyzję o redukcji dawki lub przerwaniu leczenia, w zależności od stopnia wzrostu.
• Jeśli wystąpią kliniczne objawy uszkodzenia wątroby (np. nudności, wymioty, gorączka, ból brzucha, żółtaczka, niezwykłe zmęczenie), należy przerwać leczenie i nie wznawiać go.
• Przy zmniejszeniu stężenia hemoglobiny zaleca się systematyczne monitorowanie morfologii krwi. W przypadku znacznego spadku może być konieczne rozważenie transfuzji.
• Reakcje nadwrażliwości wymagają natychmiastowego przerwania leczenia i odpowiedniego postępowania objawowego.
• W przypadku niedociśnienia i omdleń należy zapewnić pacjentowi pozycję leżącą z uniesionymi nogami i odpowiednie nawodnienie.

²⁴

Ważne jest, aby pamiętać o konieczności regularnego monitorowania funkcji wątroby podczas leczenia bozentanem. Zgodnie z zaleceniami, badania aktywności aminotransferaz wątrobowych należy wykonywać przed rozpoczęciem leczenia, a następnie co miesiąc w trakcie terapii.²⁵

Działania niepożądane u szczególnych grup pacjentów

U dzieci i młodzieży profil bezpieczeństwa bozentanu jest ogólnie podobny do obserwowanego u dorosłych, jednakże z wyższą częstością występowania niektórych działań niepożądanych:

• Zakażenia (zwłaszcza górnych dróg oddechowych i zapalenie nosa i gardła) występują częściej u dzieci (69%) niż u dorosłych (41,3%).
• U noworodków z przetrwałym nadciśnieniem płucnym szczególną uwagę należy zwrócić na ryzyko niedokrwistości i obrzęków.

²⁶

Szczególną ostrożność należy zachować u pacjentów z istniejącymi wcześniej chorobami wątroby lub przyjmujących leki hepatotoksyczne, ponieważ mogą oni być bardziej narażeni na rozwój poważnych powikłań wątrobowych.²⁷