Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania imatynibu

Dane przedkliniczne dotyczące bezpieczeństwa stosowania imatynibu zostały uzyskane w szeregu badań przeprowadzonych na różnych gatunkach zwierząt, w tym na szczurach, psach, małpach i królikach. Badania te dostarczyły kompleksowej oceny profilu bezpieczeństwa leku przed wprowadzeniem go do praktyki klinicznej.¹

Toksyczność po podaniu wielokrotnym

W badaniach toksyczności po podaniu wielokrotnym zaobserwowano zmiany w różnych układach organizmu zwierząt laboratoryjnych. Profil toksyczności różnił się w zależności od gatunku i dawki leku, przy czym najczęściej obserwowano zaburzenia hematologiczne i zmiany w narządach miąższowych.²

U szczurów i psów stwierdzono łagodne do umiarkowanego zmiany hematologiczne, którym towarzyszyły zmiany w szpiku kostnym. U obu tych gatunków głównym narządem docelowym toksyczności była wątroba, gdzie obserwowano:³

• Łagodne do umiarkowanego zwiększenie aktywności aminotransferaz
• Nieznaczne zmniejszenie stężenia cholesterolu
• Obniżenie poziomu triglicerydów
• Zmniejszenie stężenia białka całkowitego i albumin

Interesujące jest, że u szczurów nie stwierdzono istotnych zmian histopatologicznych w wątrobie, natomiast u psów obserwowano poważne uszkodzenia tego narządu. U psów otrzymujących imatynib przez 2 tygodnie wystąpiło ciężkie uszkodzenie wątroby ze zwiększeniem aktywności enzymów wątrobowych, martwicą komórek wątrobowych, martwicą w obrębie przewodów żółciowych oraz rozrostem w obrębie przewodów żółciowych.⁴

U małp, po podawaniu imatynibu przez 2 tygodnie, głównym narządem docelowym toksyczności były nerki. Obserwowano:⁵

• Uszkodzenie nerek z ogniskową mineralizacją
• Rozszerzenie cewek nerkowych
• Zwyrodnienie cewek nerkowych
• Zwiększenie stężenia azotu mocznikowego we krwi (BUN) i kreatyniny u niektórych zwierząt

U szczurów otrzymujących imatynib w dawce ≥ 6 mg/kg przez 13 tygodni obserwowano rozrost przejściowego nabłonka brodawek nerkowych i pęcherza moczowego, przy czym nie stwierdzono zmian w parametrach biochemicznych surowicy i moczu. Długotrwałe podawanie imatynibu wiązało się ze zwiększeniem częstości zakażeń oportunistycznych.⁶

W badaniu długoterminowym trwającym 39 tygodni u małp, poziom NOAEL (No Observed Adverse Effect Level – poziom, przy którym nie obserwowano działań niepożądanych) ustalono na 15 mg/kg masy ciała, co stanowi około 1/3 maksymalnej dawki zalecanej u ludzi (800 mg) w przeliczeniu na powierzchnię ciała. Warto odnotować, że podawanie imatynibu powodowało u tych zwierząt pogorszenie normalnie zahamowanego przewlekłego zakażenia malarią.⁷

Genotoksyczność

Ocena potencjału genotoksycznego imatynibu wykazała zróżnicowane wyniki w zależności od zastosowanego testu:⁸

• Wyniki negatywne (brak genotoksyczności) uzyskano w:
  • Badaniach in vitro z zastosowaniem komórek bakteryjnych (test Amesa)
  • Badaniu in vitro z zastosowaniem komórek ssaków (chłoniaka mysiego)
  • Mikrojądrowym teście in vivo u szczurów
• Wyniki pozytywne (działanie genotoksyczne) uzyskano w:
  • Badaniu in vitro na komórkach ssaków (komórki jajnika chomików), gdzie wykryto działanie klastogenne (aberracje chromosomowe) w czasie aktywności metabolicznej

Należy odnotować, że dwa z produktów pośrednich procesu wytwarzania, obecne w produkcie końcowym, wykazywały działanie mutagenne w teście Amesa. Jeden z nich miał również działanie mutagenne w teście z zastosowaniem komórek chłoniaka mysiego.⁹

Wpływ na płodność

W badaniach wpływu imatynibu na płodność u samców szczurów otrzymujących dawkę 60 mg/kg masy ciała przez 70 dni przed kojarzeniem zaobserwowano:¹⁰

• Zmniejszenie masy jąder i najądrzy
• Zmniejszenie odsetka ruchliwych plemników

Warto zaznaczyć, że dawka 60 mg/kg jest zbliżona do maksymalnej dawki klinicznej (800 mg/dobę) w przeliczeniu na powierzchnię ciała. Podobnego działania nie obserwowano przy dawkach ≤ 20 mg/kg. U psów po podaniu dawek doustnych ≥ 30 mg/kg masy ciała obserwowano nieznaczne do umiarkowanego zmniejszenie spermatogenezy.¹¹

W odniesieniu do samic, nie stwierdzono wpływu na przebieg kojarzenia i liczbę ciężarnych samic szczurów w grupie otrzymującej imatynib między 14. dniem przed kojarzeniem do 6. dnia potencjalnej ciąży. Jednakże po podaniu dawki 60 mg/kg u samic szczurów stwierdzono istotne zwiększenie poimplantacyjnych utrat płodów i zmniejszenie liczby żywych płodów. Efektu takiego nie obserwowano przy dawkach ≤ 20 mg/kg.¹²

Rozwój przed- i pourodzeniowy

W badaniu przed- i pourodzeniowego rozwoju u szczurów zaobserwowano następujące efekty po podaniu imatynibu w dawce 45 mg/kg masy ciała/dobę:¹³

• Czerwona wydzielina z pochwy w 14. lub 15. dniu ciąży
• Zwiększenie liczby urodzonych martwych młodych
• Zwiększenie śmiertelności młodych między 0. a 4. dniem po porodzie

U młodych pokolenia F1 ta sama dawka spowodowała:¹⁴

• Zmniejszenie średniej masy ciała od porodu do końca badania
• Nieznaczne zmniejszenie liczby młodych osiągających stadium odwiedzenia napletka
• Zwiększenie liczby resorpcji i zmniejszenie liczby żywych płodów (przy zachowanej płodności)

Dawka NOEL (brak działań) zarówno dla matek potomstwa jak i pokolenia F1 wynosiła 15 mg/kg masy ciała/dobę, co stanowi jedną czwartą maksymalnej dawki stosowanej u ludzi (800 mg).¹⁵

Działanie teratogenne

Imatynib wykazywał działanie teratogenne u szczurów, gdy był podawany w okresie organogenezy w dawkach ≥ 100 mg/kg, co jest zbliżone do maksymalnej dawki klinicznej (800 mg/dobę) w przeliczeniu na powierzchnię ciała. Działanie teratogenne obejmowało:¹⁶

• Częściowy lub całkowity brak kości czaszki
• Przepuklinę mózgową
• Nieobecność/redukcję kości czołowej
• Nieobecność kości ciemieniowej

Efektów teratogennych nie obserwowano po podaniu dawek ≤ 30 mg/kg.¹⁷

Toksyczność u młodych osobników

W badaniu toksykologicznym prowadzonym na młodych rozwijających się szczurach (dni 10-70 po porodzie), nie wykazano nowych toksycznych działań na narządy docelowe w porównaniu do znanych narządów docelowych u dorosłych szczurów. W badaniu toksykologicznym na młodych osobnikach zaobserwowano:¹⁸

• Wpływ na wzrost
• Opóźnienie otwarcia pochwy
• Opóźnienie separacji napletka

Efekty te wystąpiły przy ekspozycji odpowiadającej 0,3 do 2-krotności przeciętnej pediatrycznej ekspozycji po podaniu największej zalecanej dawki 340 mg/m² powierzchni ciała. Ponadto, u młodych zwierząt w fazie usamodzielniania się obserwowano zwiększoną śmiertelność przy około 2-krotności przeciętnej pediatrycznej ekspozycji po podaniu największej zalecanej dawki 340 mg/m² powierzchni ciała.¹⁹

Badanie rakotwórczego działania

W 2-letnim badaniu rakotwórczego działania imatynibu na szczury, po podawaniu leku w dawkach 15, 30 i 60 mg/kg masy ciała/dobę zaobserwowano statystycznie istotne skrócenie czasu życia samców przy dawce 60 mg/kg masy ciała/dobę i samic przy dawkach ≥ 30 mg/kg masy ciała/dobę.²⁰

Badanie histopatologiczne martwych osobników wykazało, że główną przyczyną śmierci lub powodem uśmiercenia zwierząt laboratoryjnych były:²¹

• Kardiomiopatia (u szczurów obu płci)
• Przewlekła postępująca choroba nerek (u samic)
• Brodawczaki gruczołu napletkowego

Narządami docelowymi dla zmian nowotworowych były: nerki, pęcherz moczowy, cewka moczowa, gruczoł napletkowy i łechtaczkowy, jelito cienkie, przytarczyce, nadnercza oraz dno żołądka.²²

Przypadki brodawczaka/raka gruczołów napletkowych/łechtaczkowych odnotowano po podaniu dawek od 30 mg/kg masy ciała/dobę, co stanowi odpowiednio około 0,5- lub 0,3-krotność dobowej ekspozycji na lek u ludzi (na podstawie AUC) po dawce 400 mg/dobę lub 800 mg/dobę oraz 0,4-krotność dobowej ekspozycji u dzieci po dawce 340 mg/m² powierzchni ciała/dobę. Dawka NOEL wynosiła w tym przypadku 15 mg/kg masy ciała/dobę.²³

Inne zmiany nowotworowe odnotowano po dawce 60 mg/kg masy ciała/dobę, co odpowiadało około 1,7- lub 1-krotności dobowej ekspozycji u ludzi (na podstawie AUC) po dawce 400 mg/dobę lub 800 mg/dobę oraz 1,2-krotności dobowej ekspozycji u dzieci po dawce 340 mg/m² powierzchni ciała/dobę. Te zmiany obejmowały:²⁴

• Gruczolaki/raki nerek
• Brodawczaki pęcherza moczowego i cewki moczowej
• Gruczolakoraki jelita cienkiego
• Gruczolaki przytarczyc
• Łagodne i złośliwe guzy części rdzennej nadnerczy
• Brodawczaki/raki dna żołądka

Należy podkreślić, że mechanizm oraz znaczenie danych z badań rakotwórczości prowadzonych na szczurach dla ludzi nie zostały jeszcze w pełni wyjaśnione.²⁵

Do zmian nienowotworowych, których nie obserwowano we wcześniejszych badaniach przedklinicznych, należały zmiany w układzie sercowo-naczyniowym, w trzustce, w narządach układu wewnątrzwydzielniczego i w zębach. Najważniejsze z nich to przerost mięśnia sercowego i rozstrzeń jam serca, które u niektórych zwierząt prowadziły do objawów niewydolności serca.²⁶

Wpływ na środowisko

W ocenie ryzyka środowiskowego stwierdzono, że substancja czynna imatynib stanowi zagrożenie dla organizmów żyjących w materiałach osadowych.²⁷