Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Imatynib jako substancja aktywna produktu leczniczego Imatenil podlega licznym interakcjom farmakologicznym, które należy uwzględnić podczas terapii. Interakcje te mogą prowadzić zarówno do zwiększenia, jak i zmniejszenia stężenia imatynibu w osoczu, a także modyfikować działanie innych leków przyjmowanych jednocześnie z Imatenil.¹

Substancje zwiększające stężenie imatynibu w osoczu

Leki hamujące aktywność izoenzymu CYP3A4 cytochromu P-450 mogą znacząco zwiększać stężenie imatynibu w krwiobiegu poprzez spowolnienie jego metabolizmu. W badaniach na zdrowych ochotnikach wykazano, że jednorazowe podanie ketokonazolu (inhibitora CYP3A4) spowodowało wzrost Cmax imatynibu o 26% oraz AUC o 40%. Do grupy inhibitorów CYP3A4 zaliczamy:²

• Inhibitory proteazy – indynawir, lopinawir/rytonawir, rytonawir, sakwinawir, telaprewir, nelfinawir, boceprewir
• Azole przeciwgrzybicze – ketokonazol, itrakonazol, pozakonazol, worykonazol
• Antybiotyki makrolidowe – erytromycyna, klarytromycyna, telitromycyna

Podczas równoczesnego stosowania produktu Imatenil z inhibitorami CYP3A4 zaleca się zachowanie szczególnej ostrożności ze względu na ryzyko nasilenia działań niepożądanych związanych ze zwiększonym stężeniem imatynibu.³

Substancje zmniejszające stężenie imatynibu w osoczu

Induktory aktywności izoenzymu CYP3A4 mogą istotnie obniżać ekspozycję na imatynib, co potencjalnie zwiększa ryzyko niepowodzenia terapii. Badania wykazały, że uprzednie wielokrotne podawanie ryfampicyny w dawce 600 mg, a następnie podanie jednej dawki imatynibu (400 mg) powodowało zmniejszenie Cmax i AUC(0-∞) odpowiednio o co najmniej 54% i 74% w porównaniu do wartości uzyskanych bez stosowania ryfampicyny.⁴

Podobne zjawisko zaobserwowano u pacjentów z glejakami złośliwymi leczonych imatynibem podczas jednoczesnego przyjmowania leków przeciwpadaczkowych pobudzających enzymy (EIAED) takich jak karbamazepina, okskarbazepina i fenytoina. W tych przypadkach pole pod krzywą zależności stężenia imatynibu w osoczu od czasu zmniejszyło się o 73% w porównaniu z pacjentami nieprzyjmującymi EIAED.⁵

Do induktorów CYP3A4 obniżających stężenie imatynibu zaliczamy:

• Leki przeciwpadaczkowe – fenytoina, karbamazepina, fenobarbital, fosfenytoina, prymidon, okskarbazepina
• Leki przeciwgruźlicze – ryfampicyna
• Glikokortykosteroidy – deksametazon
• Preparaty ziołowe – ziele dziurawca (Hypericum perforatum)

Ze względu na ryzyko zmniejszenia skuteczności terapii, należy unikać jednoczesnego stosowania ryfampicyny oraz innych silnych induktorów CYP3A4 z produktem Imatenil.⁶

Wpływ produktu Imatenil na farmakokinetykę innych leków

Imatynib jest inhibitorem aktywności izoenzymu CYP3A4, co może prowadzić do zwiększenia stężenia innych leków metabolizowanych przez ten enzym. Badania wykazały, że imatynib powoduje zwiększenie średnich wartości Cmax i AUC symwastatyny (substratu CYP3A4) odpowiednio 2- oraz 3,5-krotnie, co świadczy o hamowaniu aktywności CYP3A4.⁷

Szczególną ostrożność należy zachować przy jednoczesnym stosowaniu produktu Imatenil z substratami CYP3A4 o wąskim zakresie dawek terapeutycznych, takimi jak:⁸

• Leki immunosupresyjne – cyklosporyna, takrolimus, syrolimus
• Leki przeciwpsychotyczne – pimozyd
• Leki przeciwbólowe – fentanyl, alfentanyl
• Alkaloidy sporyszu – ergotamina, diergotamina
• Leki przeciwhistaminowe – terfenadyna
• Leki przeciwnowotworowe – bortezomib, docetaksel
• Leki antyarytmiczne – chynidyna

Imatenil może również zwiększać stężenie innych leków metabolizowanych przez CYP3A4, takich jak triazolobenzodiazepiny, blokery kanału wapniowego z grupy dihydropirydyny oraz niektóre inhibitory reduktazy HMG-CoA (statyny).⁹

Interakcje z innymi układami enzymatycznymi

Imatynib hamuje aktywność izoenzymu CYP2D6 cytochromu P450 w stężeniach podobnych do tych, które wpływają na aktywność CYP3A4. Badania wykazały, że imatynib w dawce 400 mg podawany dwa razy na dobę hamuje metabolizm metoprololu zależny od CYP2D6, zwiększając jego Cmax i AUC o około 23%. Chociaż przy równoczesnym stosowaniu imatynibu i substratów CYP2D6 modyfikacja dawki zwykle nie jest konieczna, zaleca się ostrożność w przypadku leków o wąskim indeksie terapeutycznym, takich jak metoprolol.¹⁰

U pacjentów leczonych metoprololem zaleca się rozważenie monitorowania klinicznego. Do substratów CYP2D6 o wąskim indeksie terapeutycznym, które mogą wchodzić w interakcje z imatynibem, zaliczają się:

• Beta-blokery – metoprolol, propranolol
• Leki przeciwdepresyjne – paroksetyna, fluoksetyna, wenlafaksyna
• Leki przeciwpsychotyczne – risperidon, haloperidol
• Leki przeciwarytmiczne – propafenon, flekainid

Badania in vitro wykazały, że imatynib hamuje O-glukuronidację paracetamolu przy wartości Ki 58,5 mikromola/l. Efekt ten nie został jednak zaobserwowany in vivo po podaniu standardowych dawek imatynibu (400 mg) i paracetamolu (1000 mg). Należy zachować ostrożność stosując jednocześnie duże dawki Imatenilu i paracetamolu, ponieważ wyższe dawki tych leków nie były badane pod kątem potencjalnych interakcji.¹¹

Interakcje z lekami przeciwzakrzepowymi

Ze względu na znane ryzyko krwawienia związane ze stosowaniem imatynibu (np. krwotoki), pacjenci wymagający jednoczesnej terapii przeciwzakrzepowej powinni otrzymywać heparynę niskocząsteczkową lub heparynę standardową zamiast pochodnych kumaryny, takich jak warfaryna.¹²

Zwiększone ryzyko krwawienia przy jednoczesnym stosowaniu imatynibu i leków przeciwzakrzepowych może wynikać z:

• Bezpośredniego wpływu imatynibu na funkcję płytek krwi
• Interakcji farmakokinetycznych z pochodnymi kumaryny
• Potencjalnej hepatotoksyczności imatynibu

Interakcje z lewotyroksyną

U pacjentów po usunięciu gruczołu tarczowego, otrzymujących lewotyroksynę, całkowity wpływ lewotyroksyny zawartej w osoczu na organizm może się zmniejszyć w przypadku jednoczesnego stosowania produktu Imatenil. Mechanizm tej interakcji nie jest obecnie znany, jednak zaleca się zachowanie szczególnej ostrożności.¹³

Pacjenci przyjmujący jednocześnie lewotyroksynę i Imatenil powinni być monitorowani pod kątem funkcji tarczycy, a dawkowanie lewotyroksyny dostosowane w razie potrzeby.

Interakcje z chemioterapeutykami

Istnieją doświadczenia kliniczne w jednoczesnym stosowaniu imatynibu i chemioterapii u pacjentów z Ph+ ALL, jednak interakcje typu lek-lek między imatynibem a chemioterapeutykami nie są dobrze scharakteryzowane. Działania niepożądane związane ze stosowaniem imatynibu, takie jak hepatotoksyczność, mielosupresja i inne, mogą się nasilać podczas terapii skojarzonej.¹⁴

Donoszono, że jednoczesne stosowanie imatynibu z L-asparaginazą może wiązać się ze zwiększonym ryzykiem hepatotoksyczności. Dlatego stosowanie produktu Imatenil w połączeniu z innymi lekami przeciwnowotworowymi wymaga szczególnej ostrożności i dokładnego monitorowania pacjenta.¹⁵

Interakcje imatynibu z alkoholem

Chociaż w dostarczonych danych nie znajdują się bezpośrednie informacje dotyczące interakcji imatynibu z alkoholem, należy podkreślić kilka istotnych aspektów tego potencjalnego połączenia:

Potencjalne mechanizmy interakcji z alkoholem

Alkohol może wchodzić w interakcje z imatynibem na kilku poziomach:

• Metabolizm wątrobowy – zarówno alkohol, jak i imatynib są metabolizowane przez enzymy wątrobowe, w tym CYP3A4. Jednoczesne stosowanie może wpływać na biodostępność leku
• Potencjalizacja hepatotoksyczności – imatynib może wykazywać działanie hepatotoksyczne, które może być nasilone przez jednoczesne spożywanie alkoholu
• Działanie na układ krwiotwórczy – alkohol, szczególnie przy długotrwałym spożywaniu, może wpływać na funkcję szpiku kostnego, co w połączeniu z mielosupresyjnym działaniem imatynibu może zwiększać ryzyko niedokrwistości, leukopenii i trombocytopenii

Zalecenia dotyczące spożywania alkoholu

Z uwagi na potencjalne ryzyko interakcji oraz nasilenie działań niepożądanych, pacjentom przyjmującym imatynib zaleca się:

• Unikanie lub znaczne ograniczenie spożycia alkoholu podczas terapii imatynibem
• Konsultację z lekarzem prowadzącym przed spożyciem nawet umiarkowanych ilości alkoholu
• Szczególną ostrożność u pacjentów z współistniejącymi chorobami wątroby
• Regularne monitorowanie funkcji wątroby podczas terapii (zwiększona częstotliwość badań w przypadku regularnego spożywania alkoholu)

Tabela interakcji lekowych imatynibu