Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Imatenil

Imatynib, substancja czynna produktu leczniczego Imatenil, wymaga szczególnej uwagi klinicznej oraz ścisłego monitorowania pacjentów ze względu na potencjalne ryzyko wystąpienia działań niepożądanych oraz interakcji z innymi lekami. Poniżej przedstawiono szczegółowe wytyczne dotyczące bezpiecznego stosowania preparatu Imatenil 400 mg u pacjentów z różnymi schorzeniami współistniejącymi.¹

Interakcje lekowe

Stosowanie produktu leczniczego Imatenil może skutkować klinicznie istotnymi interakcjami farmakokinetycznymi i farmakodynamicznymi. Należy zachować szczególną ostrożność podczas jednoczesnego podawania z:²

• Inhibitorami proteazy – mogą zwiększać stężenie imatynibu w osoczu
• Azolowymi lekami przeciwgrzybiczymi – hamują metabolizm imatynibu
• Antybiotykami makrolidowymi – wpływają na biodostępność imatynibu
• Substratami CYP3A4 o wąskim indeksie terapeutycznym, takimi jak:
  • cyklosporyna – ryzyko nasilenia nefrotoksyczności
  • pimozyd – zwiększone ryzyko działań niepożądanych ze strony układu sercowo-naczyniowego
  • takrolimus, syrolimus – możliwe zwiększenie stężenia tych leków
  • ergotamina, diergotamina – ryzyko nasilenia działania naczynioskurczowego
  • fentanyl, alfentanyl – ryzyko nasilenia działania opioidowego
  • terfenadyna – zwiększone ryzyko arytmii
  • bortezomib, docetaksel – zwiększenie toksyczności
  • chynidyna – ryzyko zaburzeń rytmu serca
• Warfaryną i innymi pochodnymi kumaryny – ryzyko zmiany parametrów krzepnięcia

Należy unikać jednoczesnego stosowania imatynibu z silnymi induktorami enzymu CYP3A4, takimi jak:³

• deksametazon
• fenytoina
• karbamazepina
• ryfampicyna
• fenobarbital
• ziele dziurawca (Hypericum perforatum)

Jednoczesne stosowanie powyższych preparatów może prowadzić do istotnego zmniejszenia ekspozycji na imatynib, co zwiększa ryzyko niepowodzenia terapeutycznego.⁴

Niedoczynność tarczycy

U pacjentów po usunięciu gruczołu tarczowego, którzy otrzymują substytucyjne leczenie lewotyroksyną, w trakcie terapii imatynibem zgłaszano przypadki niedoczynności tarczycy. W tej grupie chorych konieczne jest ścisłe monitorowanie stężenia hormonu tyreotropowego (TSH).⁵

Toksyczność wątrobowa

Ze względu na fakt, że metabolizm imatynibu zachodzi głównie w wątrobie (13% substancji czynnej jest wydalane przez nerki), pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby wymagają szczególnej uwagi klinicznej.⁶

W przypadku pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby (łagodnymi, umiarkowanymi lub ciężkimi) należy systematycznie wykonywać:⁷

• Badania morfologii krwi obwodowej
• Oznaczenia aktywności enzymów wątrobowych

Należy pamiętać, że u pacjentów z nowotworami podścieliskowymi przewodu pokarmowego (GIST) mogą występować przerzuty do wątroby, prowadzące do zaburzenia jej czynności.⁸

Reaktywacja wirusowego zapalenia wątroby typu B

U pacjentów będących przewlekłymi nosicielami wirusa zapalenia wątroby typu B (HBV) podczas stosowania inhibitorów kinazy tyrozynowej BCR-ABL obserwowano przypadki reaktywacji zakażenia. Niektóre z nich prowadziły do ostrej niewydolności wątroby, piorunującego zapalenia wątroby, a w konsekwencji do konieczności przeszczepienia narządu lub zgonu pacjenta.⁹

W celu zminimalizowania tego ryzyka należy:¹⁰

1. Wykonać badania przesiewowe w kierunku zakażenia HBV przed rozpoczęciem leczenia preparatem Imatenil
2. W przypadku dodatniego wyniku badania serologicznego w kierunku wirusowego zapalenia wątroby typu B (również u pacjentów z aktywną chorobą) skonsultować się ze specjalistami chorób wątroby i leczenia WZW typu B przed wdrożeniem terapii
3. U pacjentów, u których wykryto zakażenie HBV w trakcie leczenia, również należy skonsultować się z ekspertami w dziedzinie hepatologii i leczenia WZW typu B

Nosiciele wirusa HBV kwalifikujący się do leczenia produktem Imatenil wymagają ścisłego monitorowania pod kątem objawów podmiotowych i przedmiotowych aktywnego zakażenia HBV przez cały okres leczenia oraz przez kilka miesięcy po jego zakończeniu.¹¹

Zatrzymanie płynów

U około 2,5% pacjentów z nowo rozpoznaną przewlekłą białaczką szpikową (CML) przyjmujących imatynib obserwowano znacznego stopnia zatrzymanie płynów, manifestujące się jako:¹²

• Wysięk opłucnowy
• Obrzęki obwodowe i powierzchowne
• Obrzęk płuc
• Wodobrzusze

Z tego powodu zaleca się regularne monitorowanie masy ciała pacjentów. Każdy nieoczekiwany, szybki przyrost masy ciała wymaga dokładnej analizy klinicznej i w razie potrzeby wdrożenia odpowiedniego leczenia wspomagającego.¹³

Zwiększoną częstość występowania zatrzymania płynów stwierdzono u:¹⁴

• Pacjentów w podeszłym wieku
• Osób z chorobą serca w wywiadzie

W związku z tym w tych grupach chorych zaleca się szczególną ostrożność.¹⁵

Pacjenci z chorobami serca

Chorzy obciążeni kardiologicznie wymagają ścisłego monitorowania. Dotyczy to w szczególności:¹⁶

• Pacjentów z istniejącymi chorobami serca
• Osób z czynnikami ryzyka niewydolności serca
• Chorych z niewydolnością serca w wywiadzie

Wszyscy pacjenci, u których występują objawy przedmiotowe i podmiotowe sugerujące niewydolność serca lub nerek, powinni być poddani szczegółowej ocenie lekarskiej i odpowiedniemu leczeniu.¹⁷

Krwawienia z przewodu pokarmowego i wewnątrz guza

W badaniach klinicznych z udziałem pacjentów z nieoperacyjnymi nowotworami podścieliskowymi przewodu pokarmowego (GIST) i/lub GIST z przerzutami obserwowano zarówno krwawienia z przewodu pokarmowego, jak i krwawienia wewnątrz guza.¹⁸

Na podstawie dostępnych danych nie zidentyfikowano jednoznacznych czynników predysponujących (np. wielkość guza, lokalizacja zmiany, zaburzenia krzepnięcia), które pozwoliłyby wyodrębnić grupę pacjentów z GIST o zwiększonym ryzyku wystąpienia krwawień.¹⁹

Zwiększone unaczynienie i skłonność do krwawień są typowymi cechami GIST, dlatego u wszystkich pacjentów należy stosować standardowe procedury monitorowania i leczenia krwawień.²⁰

Zespół rozpadu guza

Ze względu na ryzyko wystąpienia zespołu rozpadu guza (TLS) przed rozpoczęciem terapii produktem Imatenil zaleca się:²¹

• Skorygowanie klinicznie istotnego odwodnienia
• Wdrożenie leczenia zmniejszającego podwyższone stężenie kwasu moczowego

Badania laboratoryjne

U wszystkich pacjentów leczonych preparatem Imatenil należy regularnie wykonywać pełne badanie morfologii krwi. Terapia imatynibem u chorych z CML może wiązać się z wystąpieniem neutropenii lub trombocytopenii.²²

Częstość występowania cytopenii koreluje ze stopniem zaawansowania choroby – jest większa u pacjentów w fazie akceleracji i przełomie blastycznym niż u chorych w fazie przewlekłej CML.²³

W przypadku istotnych klinicznie cytopenii można przerwać leczenie produktem Imatenil lub zmniejszyć dawkę zgodnie z zaleceniami w punkcie 4.2 Charakterystyki Produktu Leczniczego.²⁴

Niezbędne jest także regularne monitorowanie funkcji wątroby (aminotransferazy, bilirubina, fosfataza zasadowa).²⁵

Zaburzenia czynności nerek

U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek całkowity wpływ imatynibu zawartego w osoczu na organizm jest większy niż u osób z prawidłową funkcją tego narządu. Zjawisko to jest prawdopodobnie spowodowane zwiększonym stężeniem alfa kwaśnej glikoproteiny (AGP), białka wiążącego imatynib, w osoczu u pacjentów z niewydolnością nerek.²⁶

W przypadku pacjentów z dysfunkcją nerek zalecane jest:²⁷

• Stosowanie minimalnej dawki początkowej
• Zachowanie szczególnej ostrożności u chorych z ciężkim zaburzeniem czynności nerek
• W przypadku nietolerancji leku – odpowiednia redukcja dawki

Mikroangiopatia zakrzepowa

Stosowanie inhibitorów kinazy tyrozynowej BCR-ABL, w tym imatynibu, wiąże się z ryzykiem wystąpienia mikroangiopatii zakrzepowej (TMA).²⁸

W przypadku wystąpienia laboratoryjnych lub klinicznych cech TMA u pacjenta otrzymującego imatynib należy:²⁹

1. Przerwać leczenie
2. Przeprowadzić kompleksową ocenę w celu potwierdzenia TMA, obejmującą oznaczenie:
   • aktywności ADAMTS13
   • miana przeciwciał przeciwko ADAMTS13

Jeśli stwierdzono podwyższone miano przeciwciał przeciwko ADAMTS13 przy jednocześnie obniżonej aktywności tego enzymu, nie należy wznawiać terapii imatynibem.³⁰

Dzieci i młodzież

U dzieci i młodzieży przed okresem dojrzewania otrzymujących imatynib zgłaszano przypadki opóźnienia wzrostu. Długoterminowe skutki przedłużonej terapii imatynibem na wzrost w tej grupie wiekowej nie zostały w pełni poznane.³¹

Z tego względu zalecane jest ścisłe monitorowanie parametrów wzrostu u dzieci leczonych imatynibem.³²

Informacje o substancjach pomocniczych

Imatenil 400 mg zawiera barwnik – żółcień pomarańczową (E 110) w ilości 0,002 mg na tabletkę, która może wywoływać reakcje alergiczne u osób wrażliwych.³³³⁴