Właściwości farmakodynamiczne

Imatynib należy do grupy farmakoterapeutycznej inhibitorów kinazy białkowo-tyrozynowej, kod ATC: L01XE01. Jako małocząsteczkowy inhibitor, lek ten wykazuje szereg istotnych działań na poziomie komórkowym i molekularnym, które determinują jego skuteczność w leczeniu określonych jednostek chorobowych.¹

Mechanizm działania

Imatynib działa poprzez silne hamowanie aktywności licznych kinaz tyrozynowych. Główne cele molekularne imatynibu to:

• Kinaza tyrozynowa Bcr-Abl – główny cel w leczeniu przewlekłej białaczki szpikowej (CML)
• Receptor Kit – kodowany przez protoonkogen c-Kit
• Receptory domeny dyskoidynowej (DDR1 i DDR2)
• Receptory czynnika stymulującego kolonie (CSF-1R)
• Receptory alfa i beta płytkopochodnego czynnika wzrostu (PDGFR-alfa i PDGFR-beta)

Poprzez blokowanie tych kinaz, imatynib hamuje liczne procesy komórkowe zależne od ich aktywności, co skutkuje efektem przeciwnowotworowym.²

Działanie farmakodynamiczne

Aktywność imatynibu została potwierdzona w licznych badaniach. Lek silnie hamuje kinazę Bcr-Abl zarówno in vitro, w komórkach, jak i in vivo. Działanie to jest wysoce specyficzne – imatynib wybiórczo hamuje proliferację komórek i wywołuje apoptozę w liniach komórkowych Bcr-Abl dodatnich, co jest istotne w leczeniu:³

• Przewlekłej białaczki szpikowej (CML) z dodatnim chromosomem Philadelphia
• Ostrej białaczki limfoblastycznej (ALL) z dodatnim chromosomem Philadelphia

W badaniach na modelach zwierzęcych, wykorzystujących komórki nowotworowe Bcr-Abl dodatnie, imatynib stosowany w monoterapii wykazuje wyraźne działanie przeciwnowotworowe. Dodatkowo, imatynib hamuje receptory kinaz tyrozynowych dla płytkopochodnego czynnika aktywacji (PDGF) i czynnika komórek pnia (SCF), blokując procesy komórkowe aktywowane przez te czynniki.⁴

Istotnym mechanizmem patogenetycznym w zespołach mielodysplastycznych/mieloproliferacyjnych (MDS/MPD), zespole hipereozynofilowym/przewlekłej białaczce eozynofilowej (HES/CEL) oraz guzowatym włókniakomięsaku skóry (DFSP) jest aktywacja receptora PDGF lub kinaz białkowo-tyrozynowych Abl poprzez połączenie różnych białek lub istotne wytwarzanie PDGF. Imatynib skutecznie hamuje przekazywanie sygnałów i proliferację komórek zależną od zaburzonej regulacji tych receptorów i kinaz.⁵

Badania kliniczne

Przewlekła białaczka szpikowa (CML)

Skuteczność imatynibu w leczeniu CML oceniana jest na podstawie kilku parametrów, w tym:

• Stopnia całkowitej odpowiedzi hematologicznej
• Odpowiedzi cytogenetycznej
• Czasu przeżycia wolnego od progresji choroby

Należy zaznaczyć, że poza badaniami w nowo rozpoznanej przewlekłej białaczce szpikowej, brak jest kontrolowanych badań klinicznych wykazujących takie korzyści kliniczne jak zmniejszenie objawów związanych z chorobą czy zwiększenie przeżycia.⁶

Przeprowadzono szereg badań klinicznych oceniających skuteczność imatynibu w różnych fazach CML:

Mieloidalny przełom blastyczny

W dużym międzynarodowym, otwartym badaniu II fazy bez grupy kontrolnej, uczestniczyło 260 pacjentów z CML z dodatnim chromosomem Philadelphia (Ph+) w fazie przełomu blastycznego. W badaniu tym:⁷

• 37% pacjentów otrzymywało wcześniej chemioterapię („pacjenci uprzednio leczeni”)
• 63% pacjentów nie było wcześniej poddanych chemioterapii („pacjenci uprzednio nieleczeni”)
• Pierwsi pacjenci (37 osób) otrzymywali imatynib w dawce 400 mg
• Pozostali pacjenci (223 osoby) otrzymywali większą dawkę – 600 mg

Głównym parametrem oceny skuteczności był wskaźnik odpowiedzi hematologicznej, definiowany jako:⁸

• Całkowita odpowiedź hematologiczna (CHR)
• Brak objawów białaczki (NEL) – brak blastów w szpiku i krwi, ale bez pełnej normalizacji obrazu krwi obwodowej
• Powrót do fazy przewlekłej CML (RTC)

W badaniu odpowiedź hematologiczną uzyskano u 31% pacjentów, przy czym:⁹

• 36% w grupie pacjentów uprzednio nieleczonych
• 22% w grupie pacjentów uprzednio leczonych

Wskaźnik odpowiedzi hematologicznej był znacząco wyższy wśród pacjentów leczonych dawką 600 mg (33%) w porównaniu z pacjentami leczonymi dawką 400 mg (16%, p=0,0220). Mediana przeżycia wynosiła 7,7 miesiąca dla pacjentów uprzednio nieleczonych i 4,7 miesiąca dla pacjentów uprzednio leczonych.¹⁰

Limfoidalny przełom blastyczny

W badaniach I fazy oceniano ograniczoną liczbę pacjentów (n=10) z limfoidalnym przełomem blastycznym. Wskaźnik odpowiedzi hematologicznej w tej grupie wynosił 70%, a odpowiedź utrzymywała się przez 2-3 miesiące.¹¹

Szczegółowe dane na temat odpowiedzi na leczenie u dorosłych pacjentów z CML przedstawia poniższa tabela:

¹²

Badania u dzieci i młodzieży z CML

Przeprowadzono również badania u pacjentów pediatrycznych z CML. W badaniu I fazy uczestniczyło 26 pacjentów w wieku poniżej 18 lat z fazą przewlekłą CML (n=11) lub z CML w przełomie blastycznym lub z Ph+ ostrymi białaczkami (n=15). Pacjenci ci byli wcześniej intensywnie leczeni:<sup data-drug="Imatenil" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Dzieci i młodzież: 26 pacjentów w wieku 13

• 46% przeszło transplantację szpiku kostnego (BMT)
• 73% otrzymało wcześniej chemioterapię wielolekową

Pacjenci otrzymywali imatynib w różnych dawkach: 260 mg/m² pc./dobę (n=5), 340 mg/m² pc./dobę (n=9), 440 mg/m² pc./dobę (n=7) i 570 mg/m² pc./dobę (n=5). Spośród 9 pacjentów w fazie przewlekłej CML, u których wykonano badania cytogenetyczne, 4 (44%) osiągnęło całkowitą, a 3 (33%) częściową odpowiedź cytogenetyczną, co daje wskaźnik większej odpowiedzi cytogenetycznej (MCyR) równy 77%.¹⁴

W innym badaniu II fazy, otwartym, wieloośrodkowym, jednoramiennym, uczestniczyło 51 pacjentów pediatrycznych z nowo rozpoznaną i nieleczoną CML w fazie przewlekłej. Pacjenci otrzymywali imatynib w dawce 340 mg/m² pc./dobę bez przerw przy braku toksyczności zależnej od dawki. Leczenie imatynibem spowodowało szybką, całkowitą odpowiedź hematologiczną (CHR) u 78% dzieci i młodzieży po 8 tygodniach terapii.¹⁵

Ponadto, wysoki wskaźnik CHR (65%) wiązał się z uzyskaniem całkowitej odpowiedzi cytogenetycznej (CCyR), porównywalnej do wyników u dorosłych. W badanej grupie zaobserwowano również częściową odpowiedź cytogenetyczną (PCyR) u 16% pacjentów, a większą odpowiedź cytogenetyczną (MCyR) u 81% pacjentów. Większość pacjentów osiągnęła CCyR w okresie między 3 a 10 miesiącem leczenia, z medianą czasu do uzyskania odpowiedzi wynoszącą 5,6 miesiąca.¹⁶

Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań referencyjnego produktu leczniczego zawierającego imatynib we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży z nowo rozpoznaną przewlekłą białaczką szpikową z chromosomem Philadelphia (bcr-abl translokacja).¹⁷

Badania kliniczne w Ph+ ALL

Nowo rozpoznana Ph+ ALL

W badaniu kontrolowanym (ADE10) porównującym imatynib z chemioterapią indukcyjną u 55 pacjentów w wieku co najmniej 55 lat z nowo rozpoznaną chorobą, imatynib stosowany w monoterapii wykazał istotnie wyższy wskaźnik całkowitej odpowiedzi hematologicznej niż chemioterapia (96,3% w porównaniu do 50%; p=0,0001).¹⁸

U pacjentów bez odpowiedzi lub ze słabą odpowiedzią na chemioterapię, zastosowanie imatynibu prowadziło do uzyskania całkowitej odpowiedzi hematologicznej u 9 z 11 pacjentów (81,8%). Efekt kliniczny wiązał się z większym zmniejszeniem ilości transkryptów bcr-abl po 2 tygodniach leczenia wśród pacjentów otrzymujących imatynib w porównaniu z pacjentami leczonymi chemioterapią (p=0,02).¹⁹

Po indukcji wszyscy pacjenci otrzymywali imatynib oraz chemioterapię konsolidacyjną. Po 8 tygodniach od indukcji, ilość transkryptów bcr-abl była identyczna w obu ramionach badania. Zgodnie z projektem badania, nie stwierdzono różnic w czasie trwania remisji, okresie przeżycia bez choroby i całkowitym czasie przeżycia, jednak pacjenci z całkowitą odpowiedzią molekularną i minimalną chorobą resztkową osiągali lepsze wyniki dotyczące zarówno czasu trwania remisji (p=0,01), jak i czasu przeżycia bez choroby (p=0,02).²⁰

Wyniki uzyskane w populacji 211 pacjentów z nowo rozpoznaną Ph+ ALL, uczestniczących w czterech niekontrolowanych badaniach klinicznych (AAU02, ADE04, AJP01 i AUS01) potwierdzają skuteczność imatynibu. Stosowany w skojarzeniu z chemioterapią indukcyjną imatynib wywołał całkowitą odpowiedź hematologiczną u 93% (147 z 158 pacjentów podlegających ocenie) oraz 90% wskaźnik większej odpowiedzi cytogenetycznej (19 z 21 pacjentów podlegających ocenie).²¹

Wskaźnik całkowitej odpowiedzi molekularnej wyniósł 48% (49 ze 102 pacjentów podlegających ocenie), a okres przeżycia bez choroby (DFS) oraz całkowity czas przeżycia (OS) stale przekraczały 1 rok i były zwiększone w porównaniu z historyczną grupą kontrolną (DFS p<0,001; OS p<0,0001) w dwóch badaniach (AJP01 i AUS01).<sup data-drug="Imatenil" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Wskaźnik całkowitej odpowiedzi molekularnej wyniósł 48% (49 ze 102 pacjentów podlegających ocenie). Okres przeżycia bez choroby (ang. diseaese-free survival – DFS) oraz całkowity czas przeżycia (ang. overall survival – OS) stale przekraczały 1 rok i były zwiększone w porównaniu z historyczną grupą kontrolną (DFS p<0,001; OS p22

Badania u dzieci i młodzieży z Ph+ ALL

Do badania I2301 (wieloośrodkowe, nierandomizowane, sekwencyjne badanie kohortowe III fazy) włączono 93 dzieci, młodzieży i młodych dorosłych (w wieku od 1 do 22 lat) z Ph+ ALL. Pacjenci otrzymywali imatynib (340 mg/m² pc./dobę) w skojarzeniu z intensywną chemioterapią po leczeniu indukcyjnym.²³

Imatynib podawano z przerwami kohortom 1-5, zwiększając stopniowo czas trwania i przyspieszając rozpoczęcie leczenia w kolejnych kohortach. Kohorta 1 otrzymywała leczenie o najmniejszej intensywności, a kohorta 5 – o największej intensywności (najdłuższy czas trwania ciągłego, codziennego podawania imatynibu w pierwszych cyklach chemioterapii).²⁴

Nieprzerwana, codzienna ekspozycja na imatynib na wczesnym etapie leczenia w skojarzeniu z chemioterapią w kohorcie 5 (n=50) spowodowała znaczącą poprawę 4-letniego przeżycia bez zdarzeń (EFS) w porównaniu z historyczną grupą kontrolną (n=120), która otrzymywała standardową chemioterapię bez imatynibu (odpowiednio 69,6% vs 31,6%). Szacowane 4-letnie przeżycie całkowite (OS) w kohorcie 5 wyniosło 83,6% w porównaniu z 44,8% w historycznej grupie kontrolnej.²⁵

Warto odnotować, że u 20 z 50 (40%) pacjentów z kohorty 5 dokonano przeszczepienia hematopoetycznych komórek macierzystych.²⁶

Nawracająca/oporna na leczenie Ph+ ALL

Po zastosowaniu imatynibu w monoterapii u pacjentów z nawracającą/oporną na leczenie Ph+ ALL, u 53 z 411 pacjentów, u których możliwa była ocena odpowiedzi, wskaźnik odpowiedzi hematologicznej wyniósł 30% (9% odpowiedzi całkowitej), a wskaźnik większej odpowiedzi cytogenetycznej – 23%.²⁷

Należy zauważyć, że 353 z 411 pacjentów otrzymywało leczenie w ramach rozszerzonego programu dostępu, bez zebrania danych dotyczących pierwszej odpowiedzi. Mediana czasu do progresji w całej populacji 411 pacjentów z nawracającą/oporną na leczenie Ph+ ALL wahała się od 2,6 do 3,1 miesiąca, a mediana całkowitego przeżycia u 401 pacjentów podlegających ocenie – od 4,9 do 9 miesięcy.²⁸

Podobne wyniki uzyskano po powtórnej analizie obejmującej tylko pacjentów w wieku 55 lat i starszych.²⁹

Badania kliniczne w MDS/MPD

Doświadczenie z zastosowaniem imatynibu w leczeniu zespołów mielodysplastycznych/mieloproliferacyjnych (MDS/MPD) jest bardzo ograniczone i opiera się głównie na wskaźnikach odpowiedzi hematologicznej i cytogenetycznej. Brak badań klinicznych wykazujących korzyści kliniczne lub wydłużone przeżycie w tej grupie pacjentów.³⁰

W badaniu otwartym wieloośrodkowym II fazy (badanie B2225) testowano imatynib w różnych populacjach pacjentów z chorobami zagrażającymi życiu związanymi z aktywnością kinazy białkowo-tyrozynowej Abl, Kit lub PDGFR. W badaniu uczestniczyło 7 pacjentów z MDS/MPD leczonych imatynibem w dawce 400 mg na dobę. U 3 pacjentów wystąpiła całkowita odpowiedź hematologiczna (CHR), a u 1 pacjenta – odpowiedź częściowa (PHR).³¹

Przy pierwszej analizie, u trzech z czterech pacjentów z potwierdzonymi rearanżacjami genu PDGFR wystąpiła odpowiedź hematologiczna (2 CHR i 1 PHR). Wiek tych pacjentów wahał się od 20 do 72 lat.³²

W literaturze opisano dodatkowo 24 pacjentów z MDS/MPD (w 13 publikacjach). 21 pacjentów otrzymywało imatynib w dawce 400 mg na dobę, a 3 pacjentów leczono mniejszymi dawkami. U 11 pacjentów wykryto rearanżacje genu PDGFR, z czego 9 uzyskało całkowitą odpowiedź hematologiczną (CHR), a 1 pacjent – odpowiedź częściową (PHR). Wiek tych pacjentów wynosił od 2 do 79 lat.³³

Najnowsze dane z obserwacji długoterminowej dotyczą 6 z 11 wspomnianych pacjentów, wskazując, że wszyscy pozostawali w fazie remisji cytogenetycznej (zakres obserwacji: 32-38 miesięcy).³⁴

Ta sama publikacja zawiera dane z długoterminowej obserwacji 12 pacjentów z MDS/MPD i rearanżacjami genu PDGFR (5 pacjentów z badania B2225). Pacjenci ci otrzymywali imatynib średnio przez 47 miesięcy (zakres: 24 dni – 60 miesięcy), przy czym u 6 pacjentów czas obserwacji przekraczał 4 lata.³⁵

U 11 pacjentów całkowita odpowiedź hematologiczna (CHR) wystąpiła szybko; u dziesięciu pacjentów anomalie cytogenetyczne ustąpiły całkowicie i obserwowano również zmniejszenie się lub zanik liczby transkryptów fuzyjnych mierzonych za pomocą RT-PCR. Odpowiedź hematologiczna i cytogenetyczna utrzymywała się odpowiednio przez 49 miesięcy (zakres 19-60) i 47 miesięcy (zakres 16-59). Całkowite przeżycie od chwili postawienia rozpoznania wynosiło 65 miesięcy (zakres 25-234).³⁶

Podawanie imatynibu pacjentom bez translokacji genów zazwyczaj nie przynosiło poprawy stanu klinicznego.³⁷

MDS/MPD u dzieci i młodzieży

Nie przeprowadzono kontrolowanych badań klinicznych z udziałem dzieci i młodzieży z MDS/MPD. W 4 publikacjach opisano 5 pacjentów pediatrycznych z MDS/MPD i rearanżacjami genu PDGFR. Wiek tych pacjentów mieścił się w zakresie od 3 miesięcy do 4 lat, a imatynib podawano w dawce wynoszącej 50 mg na dobę lub w dawkach od 92,5 do 340 mg/m² pc. na dobę. U wszystkich pacjentów uzyskano całkowitą odpowiedź hematologiczną, odpowiedź cytogenetyczną i/lub odpowiedź kliniczną.³⁸

Badania kliniczne w HES/CEL

W otwartym, wieloośrodkowym badaniu II fazy (badanie B2225) testowano imatynib u różnych populacji pacjentów z chorobami zagrażającymi życiu związanymi z aktywnością kinazy białkowo-tyrozynowej Abl, Kit lub PDGFR. W badaniu tym 14 pacjentów z zespołem hipereozynofilowym/przewlekłą białaczką eozynofilową (HES/CEL) otrzymywało imatynib w dawce od 100 mg do 1000 mg na dobę.³⁹

Dodatkowo, w literaturze opisano 162 pacjentów z HES/CEL (w 35 publikacjach), którzy otrzymywali imatynib w dawce od 75 do 800 mg na dobę. Anomalie cytogenetyczne oceniano u 117 ze wszystkich 176 pacjentów. U 61 z tych 117 pacjentów zidentyfikowano kinazę fuzyjną FIP1L1-PDGFRα.⁴⁰

W trzech innych publikacjach opisano dodatkowo czterech pacjentów z HES i dodatnim wynikiem na obecność kinazy fuzyjnej FIP1L1-PDGFRα. U wszystkich 65 pacjentów z obecnością tej kinazy fuzyjnej uzyskano całkowitą odpowiedź hematologiczną utrzymującą się przez wiele miesięcy (zakres od 1+ do 44+ miesięcy do czasu publikacji).⁴¹

Jak donoszono w ostatnio opublikowanej pracy, 21 ze wspomnianych 65 pacjentów uzyskało również całkowitą remisję molekularną, przy medianie czasu trwania obserwacji wynoszącej 28 miesięcy (zakres 13-67 miesięcy). Wiek tych pacjentów wahał się od 25 do 72 lat.⁴²

Ponadto, w kartach obserwacji klinicznej badacze raportowali poprawę w zakresie objawów i innych zaburzeń funkcji narządów. Poprawa dotyczyła serca, układu nerwowego, skóry/tkanki podskórnej, układu oddechowego/klatki piersiowej/śródpiersia, układu mięśniowo-szkieletowego/tkanki łącznej/naczyń oraz przewodu pokarmowego.⁴³

HES/CEL u dzieci i młodzieży

Nie przeprowadzono kontrolowanych badań z udziałem dzieci i młodzieży z HES/CEL. W 3 publikacjach opisano 3 pacjentów pediatrycznych z HES/CEL i rearanżacjami genu PDGFR. Wiek tych pacjentów mieścił się w zakresie od 2 do 16 lat, a imatynib podawano w dawce wynoszącej 300 mg/m² pc. na dobę lub w dawkach od 200 do 400 mg na dobę. U wszystkich pacjentów uzyskano całkowitą odpowiedź hematologiczną, całkowitą odpowiedź cytogenetyczną i/lub całkowitą odpowiedź molekularną.⁴⁴

Badania kliniczne w DFSP

W otwartym, wieloośrodkowym badaniu klinicznym II fazy (badanie B2225) uczestniczyło 12 pacjentów z guzowatym włókniakomięsakiem skóry (DFSP), leczonych imatynibem w dawce 800 mg na dobę. Wiek pacjentów z DFSP wahał się od 23 do 75 lat. Byli to pacjenci z DFSP z przerzutami i miejscową wznową po wstępnej resekcji, którzy w chwili włączenia do badania zostali uznani jako nie kwalifikujący się do ponownej resekcji.⁴⁵

Wstępne dowody skuteczności leku uzyskano na podstawie obiektywnych wskaźników odpowiedzi. Spośród 12 pacjentów włączonych do badania, u 9 uzyskano całkowitą odpowiedź, a u 8 – odpowiedź częściową. Trzech pacjentów z odpowiedzią częściową zostało następnie wyleczonych za pomocą zabiegu chirurgicznego. Mediana czasu trwania leczenia w badaniu B2225 wynosiła 6,2 miesięcy, maksymalnie 24,3 miesiące.⁴⁶

W literaturze opisano kolejnych 6 pacjentów z DFSP leczonych imatynibem, w wieku od 18 miesięcy do 49 lat (5 publikacji). Dorosłych pacjentów leczono dawką 400 mg (4 przypadki) lub 800 mg (1 przypadek) imatynibu na dobę. U pięciu pacjentów uzyskano odpowiedź: u 3 – całkowitą, a u 2 – częściową. Mediana czasu trwania leczenia opisywanego w literaturze wahała się od 4 tygodni do ponad 20 miesięcy.⁴⁷

Translokacja (17:22)[(q22:q13)] lub jej produkt genowy były obecne u prawie wszystkich pacjentów odpowiadających na leczenie imatynibem.⁴⁸

DFSP u dzieci i młodzieży

Nie przeprowadzono kontrolowanych badań z udziałem dzieci i młodzieży z DFSP. W 3 publikacjach opisano pięciu pacjentów pediatrycznych z DFSP i rearanżacjami genu PDGFR. Byli to pacjenci w wieku od noworodka do 14 lat, którym podawano imatynib w dawce 50 mg na dobę lub w dawkach od 400 do 520 mg/m² pc. na dobę. U wszystkich pacjentów uzyskano odpowiedź częściową i/lub całkowitą.⁴⁹