Farmakokinetyka imatynibu – podstawowe właściwości

Profil farmakokinetyczny imatynibu został szczegółowo określony w zakresie dawek od 25 do 1000 mg, zarówno po jednokrotnym podaniu (1 dzień), jak i w stanie stacjonarnym (po 7 lub 28 dniach), gdy stężenie leku w osoczu osiągnęło stan równowagi. Dostarcza to kompleksowych danych dotyczących biodostępności, dystrybucji, metabolizmu i eliminacji tej substancji aktywnej.¹

Wchłanianie imatynibu

Średnia bezwzględna biodostępność imatynibu po podaniu doustnym jest bardzo wysoka i wynosi 98%. W badaniach klinicznych obserwowano znaczną międzyosobniczą zmienność parametru AUC (pole pod krzywą zależności stężenia od czasu) w osoczu pacjentów. Spożywanie wysokotłuszczowego posiłku podczas przyjmowania leku wywiera niewielki wpływ na parametry farmakokinetyczne, powodując minimalne zmniejszenie wchłaniania (11% obniżenie Cmax, wydłużenie czasu do osiągnięcia maksymalnego stężenia o 1,5 godziny) oraz nieznaczne zmniejszenie AUC (7,4%) w porównaniu do podania na czczo. Nie przeprowadzono badań oceniających wpływ wcześniejszych zabiegów chirurgicznych w obrębie przewodu pokarmowego na absorpcję imatynibu.²

Dystrybucja w organizmie

Badania in vitro wykazały, że przy stężeniach o znaczeniu klinicznym imatynib w wysokim stopniu wiąże się z białkami osocza – aż 95% substancji czynnej ulega wiązaniu. Głównym białkiem wiążącym jest albumina i kwaśna alfa-glikoproteina, natomiast w mniejszym stopniu imatynib wiąże się z lipoproteinami. Ta wysoka zdolność wiązania z białkami osocza może wpływać na dystrybucję leku w organizmie oraz na interakcje z innymi lekami wypierającymi imatynib z połączeń białkowych.³

Metabolizm imatynibu

Głównym metabolitem imatynibu u człowieka jest pochodna N-demetylowa piperazyny, która wykazuje podobną aktywność biologiczną jak związek macierzysty w badaniach in vitro. Ekspozycja na ten metabolit jest jednak znacznie niższa – wartość AUC metabolitu stanowi tylko 16% wartości AUC imatynibu. Wiązanie N-demetylowanego metabolitu z białkami osocza jest porównywalne do wiązania substancji macierzystej.⁴

Badania farmakokinetyczne z zastosowaniem radioaktywnie znakowanego imatynibu wykazały, że imatynib i jego N-demetylowy metabolit stanowią łącznie około 65% radioaktywności wykrywanej we krwi (AUC(0-48h)). Pozostałą część radioaktywności stanowią inne, występujące w mniejszych ilościach metabolity.⁵

W biotransformacji imatynibu kluczową rolę odgrywa izoenzym CYP3A4 cytochromu P-450, co potwierdziły badania in vitro. Spośród leków, które mogą być stosowane jednocześnie z imatynibem, tylko erytromycyna (IC50 = 50 μmol/l) i flukonazol (IC50 = 118 μmol/l) wykazują istotny klinicznie potencjał hamujący metabolizm imatynibu.⁶

Imatynib jest kompetencyjnym inhibitorem izoenzymów CYP2C9, CYP2D6 i CYP3A4/5, z wartościami Ki w mikrosomach izolowanych z ludzkiej wątroby wynoszącymi odpowiednio 27; 7,5 i 7,9 μmol/l. Biorąc pod uwagę, że maksymalne stężenie imatynibu w osoczu pacjentów wynosi 2–4 μmol/l, możliwe jest ryzyko interakcji z lekami metabolizowanymi przez CYP2D6 i/lub CYP3A4/5 podawanymi jednocześnie. Imatynib nie wpływa jednak na biotransformację 5-fluorouracylu, natomiast hamuje metabolizm paklitakselu poprzez kompetencyjne hamowanie CYP2C8 (Ki = 34,7 μmol/l). Ta wartość Ki jest jednak znacznie wyższa niż oczekiwane stężenie imatynibu w osoczu pacjentów, więc nie przewiduje się istotnych klinicznie interakcji przy jednoczesnym podawaniu 5-fluorouracylu lub paklitakselu z imatynibem.⁷

Eliminacja imatynibu

Po doustnym podaniu znakowanego radioaktywnie ¹⁴C-imatynibu, około 81% podanej dawki jest wykrywane w ciągu 7 dni, przede wszystkim w kale (68%) oraz w moczu (13%). W postaci niezmienionej wydalane jest 25% dawki imatynibu, z czego 5% z moczem i 20% z kałem. Pozostałe 75% podanej dawki jest wydalane w postaci metabolitów.⁸

Właściwości farmakokinetyczne w osoczu

Po doustnym podaniu imatynibu zdrowym ochotnikom, okres półtrwania (t1/2) wynosi około 18 godzin, co uzasadnia stosowanie leku w schemacie dawkowania raz na dobę. Obserwuje się liniową zależność parametru AUC od dawki leku w zakresie od 25 mg do 1000 mg. Farmakokinetyka imatynibu nie ulega zmianie przy wielokrotnym podawaniu, natomiast kumulacja leku w stanie równowagi jest 1,5–2,5-krotnie większa przy dawkowaniu raz na dobę.⁹

Właściwości farmakokinetyczne w szczególnych grupach pacjentów

Farmakokinetyka u pacjentów z GIST

U pacjentów z nowotworem podścieliskowym przewodu pokarmowego (GIST) ekspozycja na imatynib w stanie równowagi jest 1,5-krotnie większa niż u pacjentów z przewlekłą białaczką szpikową (CML) przy tej samej dawce (400 mg na dobę). Na podstawie analizy farmakokinetyki w populacji pacjentów z GIST zidentyfikowano trzy parametry istotnie wpływające na farmakokinetykę imatynibu:

• stężenie albumin – zmniejszenie stężenia albumin powoduje obniżenie klirensu (CL/f)
• stężenie krwinek białych – zwiększenie poziomu WBC prowadzi do obniżenia klirensu
• stężenie bilirubiny – parametr wskazujący na funkcję wątroby

Należy podkreślić, że powyższe zależności nie są wystarczająco silne, aby stanowiły podstawę do modyfikacji dawkowania. Istotne jest natomiast, że u pacjentów z GIST, u których występują przerzuty do wątroby, może dochodzić do upośledzenia czynności tego narządu, a w konsekwencji do zmniejszenia metabolizmu imatynibu.¹⁰

Farmakokinetyka populacyjna

Analiza farmakokinetyki populacyjnej pacjentów z CML dostarczyła następujących informacji o wpływie czynników demograficznych na parametry farmakokinetyczne imatynibu:

• Wiek – wywiera niewielki wpływ na objętość dystrybucji, powodując jej zwiększenie o 12% u pacjentów powyżej 65 lat, co nie ma znaczenia klinicznego
• Masa ciała – wpływa na klirens imatynibu: u pacjentów o masie ciała 50 kg średni klirens wynosi 8,5 l/h, podczas gdy u pacjentów o masie ciała 100 kg wzrasta do 11,8 l/h. Różnice te nie wymagają dostosowania dawkowania
• Płeć – nie wpływa na właściwości farmakokinetyczne imatynibu

Powyższe dane wskazują, że standardowe dawkowanie imatynibu może być stosowane niezależnie od czynników demograficznych u dorosłych pacjentów. ^{65 lat). Zmiana ta nie ma znaczenia klinicznego. Wpływ masy ciała na klirens imatynibu jest następujący: u pacjentów o masie ciała 50 kg, średni klirens będzie wynosił 8,5 l/h, podczas gdy u pacjentów o masie ciała 100 kg – klirens zwiększy się do 11,8 l/h. Uważa się, że zmiany te nie wymagają dostosowania dawkowania w zależności od masy ciała pacjenta. Płeć pacjentów nie ma wpływu na właściwości farmakokinetyczne imatynibu.”>11}

Farmakokinetyka u dzieci i młodzieży

Imatynib jest szybko wchłaniany po podaniu doustnym zarówno u dzieci, jak i młodzieży uczestniczących w badaniach klinicznych I i II fazy. Stosując dawkowanie w oparciu o powierzchnię ciała, wykazano, że:

• Dawki 260-340 mg/m² pc. u dzieci i młodzieży zapewniają ekspozycję równoważną dawkom 400-600 mg u dorosłych
• Przy stosowaniu dawki 340 mg/m² pc. obserwowano 1,7-krotną kumulację leku po wielokrotnym podawaniu raz na dobę (porównując AUC(0-24) w 8. i 1. dniu)

Analiza zbiorcza farmakokinetyki populacyjnej u dzieci i młodzieży z zaburzeniami hematologicznymi (CML, Ph+ ALL lub inne zaburzenia hematologiczne leczone imatynibem) wykazała, że klirens imatynibu zwiększa się wraz ze wzrostem powierzchni ciała. Po skorygowaniu względem powierzchni ciała, inne parametry demograficzne (wiek, masa ciała, BMI) nie mają istotnego klinicznie wpływu na ekspozycję na imatynib.¹²

Badania potwierdziły, że u dzieci i młodzieży przy dawkowaniu 260 mg/m² pc. raz na dobę (nie więcej niż 400 mg na dobę) lub 340 mg/m² pc. raz na dobę (nie więcej niż 600 mg na dobę) uzyskuje się ekspozycję na imatynib porównywalną do ekspozycji u dorosłych otrzymujących odpowiednio 400 mg lub 600 mg na dobę.¹³

Farmakokinetyka u pacjentów z zaburzeniami czynności narządów

Zaburzenia czynności nerek

Imatynib i jego metabolity nie są w znaczącym stopniu wydalane przez nerki, co może mieć istotne znaczenie kliniczne dla pacjentów z dysfunkcją nerek. U pacjentów z łagodnym i umiarkowanym zaburzeniem czynności nerek obserwuje się większą całkowitą ekspozycję na imatynib – jest ona 1,5-2-krotnie większa niż u pacjentów z prawidłową czynnością nerek. Ten wzrost ekspozycji związany jest z 1,5-krotnym zwiększeniem stężenia w osoczu kwaśnej alfa-glikoproteiny (AGP), białka silnie wiążącego imatynib. Klirens wolnego (niezwiązanego z białkami) imatynibu u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek jest prawdopodobnie podobny jak u pacjentów z prawidłową funkcją nerek.¹⁴

Zaburzenia czynności wątroby

Analiza farmakokinetyczna wykazała istnienie znacznych różnic międzyosobniczych w ekspozycji na imatynib, jednak średnia ekspozycja na lek nie uległa zwiększeniu u pacjentów z różnym stopniem zaburzeń czynności wątroby w porównaniu z pacjentami z prawidłową czynnością tego narządu. Mimo to u pacjentów z niewydolnością wątroby należy zachować ostrożność ze względu na potencjalne ryzyko zwiększonej toksyczności związanej z upośledzoną eliminacją leku.¹⁵