Działania niepożądane leku Imatenil

Imatynib (substancja czynna leku Imatenil 400 mg) to inhibitor kinazy tyrozynowej BCR-ABL stosowany w leczeniu nowotworów złośliwych. W trakcie terapii tym lekiem pacjenci mogą doświadczać szeregu działań niepożądanych, które wymagają szczególnej uwagi personelu medycznego. Należy zauważyć, że u pacjentów w zaawansowanym stadium nowotworów, związek objawów z działaniami niepożądanymi może być trudny do ustalenia ze względu na manifestacje choroby podstawowej, jej progresję oraz jednoczesne stosowanie innych produktów leczniczych.¹

Przerywanie terapii z powodu działań niepożądanych

W badaniach klinicznych dotyczących przewlekłej białaczki szpikowej (CML) przerwanie leczenia z powodu wystąpienia działań niepożądanych odnotowano u 5% pacjentów z przełomem blastycznym po niepowodzeniu terapii interferonem. W badaniach dotyczących GIST (nowotwory podścieliskowe przewodu pokarmowego) leczenie przerwano u 4% pacjentów z powodu wystąpienia działań niepożądanych związanych z lekiem.²

Różnice w działaniach niepożądanych między wskazaniami

Z wyjątkiem dwóch różnic, profil działań niepożądanych był podobny we wszystkich wskazaniach. U pacjentów z CML obserwowano więcej przypadków mielosupresji niż u pacjentów z GIST, co prawdopodobnie wiąże się z patofizjologią choroby podstawowej. W badaniu z udziałem pacjentów z nieoperacyjnymi i/lub przerzutowym GIST u 7 pacjentów (5%) wystąpiły ciężkie (stopień 3 lub 4 wg CTC) krwawienia: z przewodu pokarmowego (3 pacjentów), wewnątrz guza (3 pacjentów) lub oba rodzaje krwawień (1 pacjent). Umiejscowienie guza w przewodzie pokarmowym może być przyczyną krwawienia z przewodu pokarmowego. Krwawienia te mogą być ciężkie i czasami prowadzić do zgonu.³

Najczęstsze działania niepożądane

Do najczęściej zgłaszanych (≥10%) działań niepożądanych związanych ze stosowaniem imatynibu w obu głównych wskazaniach należały:

• nudności o niewielkim nasileniu
• wymioty
• biegunka
• bóle brzucha
• zmęczenie
• bóle mięśni
• kurcze mięśni
• wysypka

We wszystkich badaniach często obserwowano powierzchowne obrzęki opisywane głównie jako obrzęki wokół oczu i obrzęki kończyn dolnych. Rzadko były one ciężkie i ustępowały po podaniu diuretyków, innych środków wspomagających lub po zmniejszeniu dawki imatynibu.⁴

Poważne działania hepatotoksyczne

Po podaniu imatynibu w skojarzeniu z chemioterapią w dużych dawkach u pacjentów z Ph+ ALL (ostra białaczka limfoblastyczna z chromosomem Filadelfia) obserwowano przemijające działanie uszkadzające wątrobę w postaci zwiększonej aktywności aminotransferaz i hiperbilirubinemii.⁵

Zatrzymanie płynów

Różnorodne działania niepożądane, takie jak:

• wysięk opłucnowy
• wodobrzusze
• obrzęk płuc
• gwałtowne zwiększenie masy ciała

w obecności lub bez obecności obrzęków powierzchniowych można ogólnie opisać jako „zatrzymanie płynów”. Działania te najczęściej ustępują po tymczasowym odstawieniu imatynibu oraz podaniu diuretyków i innych środków pomocniczych. Niektóre z tych działań niepożądanych mogą być jednak poważne lub stanowić bezpośrednie zagrożenie dla życia – opisano kilka przypadków zgonów pacjentów w przełomie blastycznym, spowodowanych wysiękiem opłucnowym, zastoinową niewydolnością serca i niewydolnością nerek.⁶

Działania niepożądane w populacji pediatrycznej

W badaniach klinicznych u pacjentów pediatrycznych nie stwierdzono szczególnych działań niepożądanych odmiennych od obserwowanych u dorosłych. Dane dotyczące bezpieczeństwa u dzieci z Ph+ ALL są bardzo ograniczone, jednak nie odnotowano żadnych nowych kwestii związanych z bezpieczeństwem.⁷

Tabela działań niepożądanych leku Imatenil

Poniżej przedstawiono tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych obserwowanych podczas stosowania imatynibu. Działania te występowały częściej niż w pojedynczych przypadkach i zostały sklasyfikowane według układów narządowych oraz częstości występowania według następującej konwencji: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1 000 do ≤1/100), rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000), bardzo rzadko (<1/1 000), częstość nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych).⁸

Szczegółowe uwagi dotyczące wybranych działań niepożądanych

Zapalenie płuc zgłaszano najczęściej u pacjentów z CML po transformacji oraz u pacjentów z GIST.⁹

Opisywano reaktywację wirusowego zapalenia wątroby typu B powiązaną ze stosowaniem inhibitorów kinazy tyrozynowej BCR-ABL. Niektóre przypadki prowadziły do ostrej niewydolności wątroby lub piorunującego zapalenia wątroby, a w konsekwencji do przeszczepienia wątroby lub zgonu pacjenta.¹⁰

Ból głowy występował najczęściej u pacjentów z GIST.¹¹

W analizie pacjento-lat, zdarzenia niepożądane ze strony serca, w tym zastoinowa niewydolność serca były częściej obserwowane u pacjentów z CML po transformacji niż pacjentów z CML w fazie przewlekłej.¹²

Zaczerwienienia twarzy występowały najczęściej u pacjentów z GIST, a krwawienie (krwiak, krwotok) było najczęściej obserwowane u pacjentów z GIST oraz u pacjentów z CML po transformacji (CML-AP i CML-BC).¹³

Wysięk opłucnowy zgłaszano częściej u pacjentów z GIST oraz u pacjentów z CML po transformacji (CML-AP i CML-BC) niż u pacjentów z CML w fazie przewlekłej.¹⁴

Ból brzucha i krwotok z przewodu pokarmowego były najczęściej obserwowane u pacjentów z GIST.¹⁵

Zgłoszono kilka przypadków niewydolności wątroby i martwicy wątroby zakończonych zgonem.¹⁶

Bóle mięśniowo-szkieletowe i związane z nimi działania niepożądane występowały częściej u pacjentów z CML w porównaniu z pacjentami z GIST.¹⁷

Działania niepożądane odnotowane po wprowadzeniu do obrotu

Poniżej wymieniono różne działania niepożądane zgłaszane w związku ze stosowaniem imatynibu w okresie po wprowadzeniu do obrotu. Należą do nich pojedyncze doniesienia spontaniczne, jak również poważne działania niepożądane z nadal trwających badań, programów z rozszerzonym dostępem, badań farmakologii klinicznej i badań eksploracyjnych w niezarejestrowanych wskazaniach. Ponieważ działania te zgłaszano w populacji o nieokreślonej liczebności, oszacowanie ich częstości lub ustalenie związku przyczynowo-skutkowego z narażeniem na imatynib nie zawsze jest możliwe.¹⁸

Szczególne przypadki działań niepożądanych

Przypadki zgonu z powodu ostrej niewydolności oddechowej zgłaszano u pacjentów z chorobą zaawansowaną, ciężkimi zakażeniami, znaczną neutropenią i innymi poważnymi chorobami współistniejącymi.¹⁹

Warto również zwrócić uwagę na możliwość wystąpienia ciężkich działań niepożądanych zagrażających życiu, takich jak martwica toksyczno-rozpływna naskórka, zespół Stevensa-Johnsona, wstrząs anafilaktyczny czy tamponada serca. Chociaż te działania niepożądane występują rzadko lub z częstością nieznaną, mogą one prowadzić do poważnych konsekwencji klinicznych, dlatego wymagają natychmiastowej interwencji medycznej.²⁰