Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku Kwikaton (wildagliptyna)

Przedkliniczne badania bezpieczeństwa wildagliptyny, substancji czynnej leku Kwikaton, obejmowały szereg doświadczeń na różnych gatunkach zwierząt, które dostarczyły istotnych informacji dotyczących potencjalnych zagrożeń związanych ze stosowaniem tego leku. Poniżej przedstawiono szczegółowe dane z badań toksykologicznych, genotoksycznych oraz wpływu na reprodukcję.¹

Toksyczność sercowo-naczyniowa

W badaniach na psach zaobserwowano opóźnienia wewnątrzsercowego przewodzenia impulsów. Dawka, po podaniu której nie występowało takie działanie leku (NOAEL – No Observed Adverse Effect Level) wynosiła 15 mg/kg masy ciała, co odpowiada ekspozycji 7-krotnie wyższej od całkowitego wpływu produktu leczniczego na organizm człowieka (na podstawie parametru Cmax).²

Toksyczność płucna

U gryzoni obserwowano gromadzenie się piankowatych makrofagów pęcherzykowych w płucach. U szczurów dawka niewywołująca tego niekorzystnego działania wynosiła 25 mg/kg masy ciała (5-krotnie wyższa ekspozycja niż u ludzi na podstawie AUC), natomiast u myszy – 750 mg/kg masy ciała (142-krotnie wyższa ekspozycja niż u ludzi).³

Toksyczność żołądkowo-jelitowa

Badania na psach wykazały występowanie objawów ze strony przewodu pokarmowego, w szczególności:

• Miękkie stolce – zaobserwowano konsystencję stolca odbiegającą od normy
• Śluzowate stolce – charakteryzujące się obecnością śluzu
• Biegunka – zwiększona częstość wypróżnień o zmienionej konsystencji
• Obecność krwi w kale – przy podawaniu większych dawek

W tych badaniach nie ustalono wielkości dawki niepowodującej tych działań niepożądanych.⁴

Genotoksyczność

Wildagliptyna została poddana standardowym badaniom genotoksyczności zarówno in vitro jak i in vivo. Na podstawie przeprowadzonych konwencjonalnych testów nie stwierdzono potencjału mutagennego substancji czynnej.⁵

Wpływ na rozrodczość i rozwój

Przeprowadzono kompleksowe badania wpływu wildagliptyny na rozrodczość zwierząt. Badania wpływu na płodność i wczesny rozwój zarodka u szczurów nie wykazały zaburzeń płodności, zdolności do reprodukcji ani wczesnego rozwoju zarodka związanych z podawaniem wildagliptyny.⁶

W badaniach toksycznego działania na zarodek i płód u szczurów stwierdzono większą częstość występowania falistych żeber, co związane było ze zmniejszeniem masy ciała matki. Dawka niepowodująca tego niekorzystnego działania wynosiła 75 mg/kg masy ciała (10-krotnie wyższa ekspozycja niż u ludzi).⁷

U królików zaobserwowano zmniejszenie masy ciała płodu oraz zmiany kośćca wskazujące na opóźnienia rozwoju, jednakże występowały one wyłącznie w przypadkach ciężkiego działania toksycznego u matki. Dawka niepowodująca tego niekorzystnego działania wynosiła 50 mg/kg masy ciała (9-krotnie wyższa ekspozycja niż u ludzi).⁸

W badaniu rozwoju przed- i pourodzeniowego przeprowadzonym na szczurach, toksyczne działanie obserwowano wyłącznie w związku z toksycznym działaniem na matkę po podaniu dawek ≥ 150 mg/kg masy ciała. W pokoleniu F1 obserwowano przemijające zmniejszenie masy ciała oraz zmniejszoną aktywność ruchową.⁹

Rakotwórczość

Przeprowadzono dwuletnie badanie rakotwórczości na szczurach, którym podawano doustne dawki do 900 mg/kg masy ciała (około 200-krotnie wyższe od ekspozycji u ludzi przy maksymalnej zalecanej dawce). Nie stwierdzono zwiększenia częstości występowania guzów związanego ze stosowaniem wildagliptyny.¹⁰

W drugim dwuletnim badaniu rakotwórczość oceniano u myszy, którym podawano doustne dawki do 1000 mg/kg masy ciała. W tym badaniu obserwowano zwiększoną częstość występowania:

• Gruczolakoraka sutków – przy dawce niepowodującej tego działania wynoszącej 500 mg/kg mc. (59-krotnie wyższa ekspozycja niż u ludzi)
• Naczyniakomięsaka krwionośnego – przy dawce niepowodującej tego działania wynoszącej 100 mg/kg mc. (16-krotnie wyższa ekspozycja niż u ludzi)

Zwiększoną częstość występowania tych guzów u myszy uznano za nieistotną dla ryzyka u ludzi. Potwierdzają to następujące obserwacje: brak działań genotoksycznych wildagliptyny i jej głównego metabolitu, występowanie guzów jedynie u jednego gatunku oraz duża ekspozycja na produkt leczniczy, przy której obserwowano guzy.¹¹

Badania dermatologiczne

W 13-tygodniowym badaniu toksykologicznym przeprowadzonym na małpach cynomolgus zaobserwowano zmiany skórne po zastosowaniu dawek ≥ 5 mg/kg masy ciała/dobę. Zmiany te charakteryzowały się następującymi cechami:

Należy zauważyć, że zmiany skórne były zlokalizowane głównie na kończynach (dłoniach, stopach, uszach i ogonie) małp. Po zastosowaniu najwyższej dawki (160 mg/kg m.c./dobę) zmiany skórne były nieodwracalne w 4-tygodniowym okresie zdrowienia.¹²