Właściwości farmakokinetyczne wildagliptyny – leku Kwikaton 50 mg

Wildagliptyna, substancja czynna leku Kwikaton, wykazuje charakterystyczny profil farmakokinetyczny obejmujący procesy wchłaniania, dystrybucji, metabolizmu oraz eliminacji. Dokładne poznanie tych właściwości ma kluczowe znaczenie dla zrozumienia działania leku w organizmie oraz jego bezpiecznego stosowania w praktyce klinicznej.¹

Wchłanianie

Wildagliptyna charakteryzuje się szybkim wchłanianiem po podaniu doustnym na czczo, osiągając maksymalne stężenia w osoczu po około 1,7 godziny. Spożywanie pokarmu wpływa na parametry wchłaniania – opóźnia czas osiągnięcia maksymalnego stężenia w osoczu do 2,5 godziny, jednak nie zmienia całkowitej ekspozycji na lek (AUC). Obecność pokarmu powoduje nieznaczne (19%) zmniejszenie wartości Cmax, jednak zmiany te nie mają istotnego znaczenia klinicznego. W związku z tym wildagliptynę można podawać zarówno z pokarmem, jak i bez niego. Całkowita biodostępność wildagliptyny jest wysoka i wynosi 85%.²

Dystrybucja

Wildagliptyna charakteryzuje się niskim stopniem wiązania z białkami osocza, wynoszącym zaledwie 9,3%. Lek ulega równomiernemu rozmieszczeniu pomiędzy osoczem a krwinkami czerwonymi. Średnia objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym po podaniu dożylnym (Vss) wynosi 71 litrów, co wskazuje na znaczącą dystrybucję poza naczynia krwionośne i dobrą penetrację do tkanek.³

Metabolizm

Wildagliptyna podlega intensywnemu metabolizmowi w organizmie człowieka – znaczna część podanej dawki (69%) ulega przemianom metabolicznym. Główny szlak metaboliczny prowadzi do powstania metabolitu LAY 151, który jest produktem hydrolizy grupy cyjanowej i stanowi 57% podanej dawki. Metabolit ten jest farmakologicznie nieaktywny. Dodatkowymi metabolitami są glukuronid (BQS867) oraz produkty hydrolizy amidu, stanowiące około 4% dawki.⁴

Badania in vitro na mikrosomach nerki ludzkiej wskazują, że nerki mogą być jednym z głównych narządów odpowiedzialnych za hydrolizę wildagliptyny do jej głównego, nieaktywnego metabolitu LAY151. Badania na szczurach z niedoborem DPP-4 wykazały ponadto, że enzym peptydaza dipeptydylowa IV (DPP-4) częściowo uczestniczy w procesie hydrolizy wildagliptyny.⁵

Istotne jest, że wildagliptyna nie jest metabolizowana przez enzymy cytochromu P450 w istotnych klinicznie ilościach. W związku z tym nie należy oczekiwać, aby klirens metaboliczny wildagliptyny był zależny od równocześnie stosowanych leków będących inhibitorami lub induktorami enzymów CYP 450. Badania in vitro potwierdziły, że wildagliptyna ani nie hamuje, ani nie indukuje aktywności enzymów z rodziny CYP 450, co wskazuje na niewielkie ryzyko interakcji z lekami metabolizowanymi przez główne izoenzymy cytochromu P450, takie jak CYP 1A2, CYP 2C8, CYP 2C9, CYP 2C19, CYP 2D6, CYP 2E1 lub CYP 3A4/5.⁶

Eliminacja

Wydalanie wildagliptyny odbywa się głównie przez nerki. Po podaniu doustnym wildagliptyny znakowanej izotopem węgla 14C, około 85% dawki było wydalane z moczem, a jedynie 15% z kałem. Po podaniu doustnym, 23% dawki wildagliptyny jest wydalane przez nerki w niezmienionej postaci.⁷

Po dożylnym podaniu wildagliptyny osobom zdrowym, całkowity klirens osoczowy wyniósł 41 l/h, a klirens nerkowy 13 l/h. Średni okres półtrwania w fazie eliminacji po podaniu dożylnym wynosi około 2 godziny, natomiast po podaniu doustnym jest nieco dłuższy i wynosi około 3 godziny.⁸

Liniowość lub nieliniowość

Farmakokinetyka wildagliptyny charakteryzuje się liniowością w zakresie dawek terapeutycznych. Zarówno wartości maksymalnego stężenia w osoczu (Cmax), jak i pole pod krzywą zależności stężenia w osoczu od czasu (AUC) zwiększają się w sposób w przybliżeniu proporcjonalny do wielkości zastosowanej dawki.⁹

Charakterystyka farmakokinetyczna w szczególnych grupach pacjentów

Wpływ płci

Nie stwierdzono klinicznie istotnych różnic w farmakokinetyce wildagliptyny pomiędzy kobietami a mężczyznami, niezależnie od wieku i wskaźnika masy ciała (BMI). Również hamowanie aktywności DPP-4 przez wildagliptynę nie wykazuje zależności od płci pacjenta.¹⁰

Pacjenci w podeszłym wieku

U osób w podeszłym wieku (≥ 70 lat) obserwuje się zwiększenie całkowitego pola pod krzywą (AUC) dla wildagliptyny o 32% oraz zwiększenie maksymalnego stężenia w osoczu o 18% w porównaniu z osobami młodymi (18-40 lat). Zmiany te jednak nie mają istotnego znaczenia klinicznego. Hamowanie aktywności DPP-4 przez wildagliptynę nie zależy od wieku pacjenta.¹¹

Zaburzenia czynności wątroby

Przeprowadzono badania oceniające wpływ zaburzeń czynności wątroby na farmakokinetykę wildagliptyny u pacjentów z różnym stopniem nasilenia tych zaburzeń, klasyfikowanych według skali Child-Pugh (od 6 punktów dla zaburzeń łagodnych do 12 punktów dla zaburzeń ciężkich).

Ekspozycja organizmu na wildagliptynę po podaniu pojedynczej dawki ulegała zmianom zależnym od stopnia uszkodzenia wątroby:

• U pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby – zmniejszenie ekspozycji o 20%
• U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby – zmniejszenie ekspozycji o 8%
• U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby – zwiększenie ekspozycji o 22%

Maksymalna zmiana (zwiększenie lub zmniejszenie) wpływu wildagliptyny na organizm wynosiła około 30%, co uznano za klinicznie nieistotne. Nie zaobserwowano korelacji pomiędzy nasileniem choroby wątroby a zmianami dotyczącymi całkowitej ekspozycji na wildagliptynę.¹²

Zaburzenia czynności nerek

Przeprowadzono otwarte badanie z zastosowaniem wielokrotnego dawkowania, w którym oceniano farmakokinetykę mniejszej dawki terapeutycznej wildagliptyny (50 mg raz na dobę) u pacjentów z różnym stopniem przewlekłego zaburzenia czynności nerek, określonego na podstawie klirensu kreatyniny.

U pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek (ESRD) ekspozycja na wildagliptynę była porównywalna do obserwowanej u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek. Stężenia metabolitu LAY151 były około 2-3-krotnie większe niż u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek.<sup data-drug="Kwikaton" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="W otwartym badaniu z wielokrotnym dawkowaniem oceniano farmakokinetykę mniejszej dawki terapeutycznej wildagliptyny (50 mg raz na dobę) u pacjentów z różnym stopniem przewlekłego zaburzenia czynności nerek, określonego na podstawie klirensu kreatyniny (łagodne: 50 do < 80 ml/min, umiarkowane: 30 do < 50 ml/min oraz ciężkie: 13

Podczas hemodializy wildagliptyna jest usuwana z organizmu w niewielkim stopniu – zaledwie 3% dawki zostaje usunięte podczas 3-4 godzinnej hemodializy rozpoczętej 4 godziny po podaniu leku.¹⁴

Grupy etniczne

Dostępne dane, choć ograniczone, wskazują, że przynależność do określonej grupy etnicznej nie ma istotnego wpływu na farmakokinetykę wildagliptyny.¹⁵