Właściwości farmakodynamiczne leku Kwikaton

Wildagliptyna, substancja czynna leku Kwikaton 50 mg, należy do grupy farmakoterapeutycznej inhibitorów peptydazy dipeptydylowej IV (DPP-4) i jest klasyfikowana kodem ATC: A10BH02. Jest to lek z grupy związków poprawiających czynność wysepek Langerhansa, wykazujący silne i selektywne działanie hamujące aktywność enzymu DPP-4.¹

Mechanizm działania

Podanie wildagliptyny powoduje szybkie i całkowite zahamowanie aktywności enzymu DPP-4, co prowadzi do zwiększenia stężenia endogennych inkretyn GLP-1 (glukagonopodobnego peptydu 1) i GIP (glukozozależnego peptydu insulinotropowego), zarówno na czczo, jak i po posiłku.²

Działanie farmakodynamiczne

Wildagliptyna, zwiększając endogenne stężenie inkretyn, poprawia wrażliwość komórek beta trzustki na glukozę, co prowadzi do lepszego wydzielania insuliny zależnego od glukozy. U pacjentów z cukrzycą typu 2 leczenie wildagliptyną w dawce od 50 do 100 mg na dobę znacząco poprawiało markery czynności komórek beta, w tym HOMA-β (ang. Homeostasis Model Assessment-β), stosunek proinsuliny do insuliny oraz wskaźniki reaktywności komórek beta na test tolerancji często podawanego posiłku. Co istotne, u osób bez cukrzycy (z prawidłową glikemią) wildagliptyna nie stymuluje wydzielania insuliny i nie zmniejsza stężenia glukozy.³

Działanie wildagliptyny polega również na poprawie wrażliwości komórek alfa trzustki na glukozę poprzez zwiększenie endogennego stężenia GLP-1. Efektem tego jest wydzielanie glukagonu w stężeniu bardziej dostosowanym do stężenia glukozy. Zwiększenie współczynnika insulina/glukagon podczas hiperglikemii, w wyniku zwiększonego stężenia inkretyn, skutkuje zmniejszonym wątrobowym wydzielaniem glukozy na czczo i po posiłku, co ostatecznie prowadzi do zmniejszenia glikemii.⁴

Warto podkreślić, że podczas leczenia wildagliptyną nie zaobserwowano wpływu zwiększonego stężenia GLP-1 na opóźnienie opróżniania żołądkowego.⁵

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Charakterystyka badań klinicznych

W licznych badaniach klinicznych wildagliptyny, trwających maksymalnie ponad 2 lata, oceniono jej skuteczność i bezpieczeństwo stosowania. Badania te, kontrolowane placebo lub substancją czynną, z podwójnie ślepą próbą, objęły ponad 15 000 pacjentów z cukrzycą typu 2. Wildagliptynę w dawce dobowej 50 mg raz na dobę, 50 mg dwa razy na dobę lub 100 mg raz na dobę podawano ponad 9 000 pacjentom. W badaniach wzięło udział ponad 5 000 mężczyzn i ponad 4 000 kobiet, a ponad 1 900 pacjentów było w wieku ≥ 65 lat.⁶

Skuteczność w monoterapii i terapii skojarzonej

Wildagliptyna, stosowana zarówno w monoterapii, jak i w skojarzeniu z metforminą, sulfonylomocznikiem lub tiazolidynodionem, wykazała skuteczność w poprawie kontroli glikemii. Wykazano to na podstawie klinicznie istotnej redukcji hemoglobiny glikowanej (HbA1c) w punkcie końcowym względem wartości wyjściowych. W badaniach klinicznych zaobserwowano, że działanie wildagliptyny polegające na zmniejszeniu HbA1c było silniejsze u pacjentów z większą wyjściową wartością HbA1c.⁷

Porównanie z metforminą

W podwójnie zaślepionym, kontrolowanym badaniu trwającym 52 tygodnie, wildagliptyna (50 mg dwa razy na dobę) zmniejszała wyjściowe wartości HbA1c o -1%, podczas gdy metformina (dawka stopniowo zwiększana do 2 g/dobę) obniżała je o -1,6%. Nie wykazano statystycznie istotnej przewagi jednego leczenia nad drugim. Co istotne, pacjenci leczeni wildagliptyną zgłaszali znacząco rzadziej niepożądane reakcje żołądkowo-jelitowe w porównaniu z pacjentami leczonymi metforminą.⁸

Porównanie z rozyglitazonem

W 24-tygodniowym podwójnie zaślepionym kontrolowanym badaniu wildagliptyna (50 mg dwa razy na dobę) była porównywana z rozyglitazonem (8 mg raz na dobę). Średnia redukcja HbA1c wynosiła -1,20% w przypadku stosowania wildagliptyny i -1,48% w przypadku stosowania rozyglitazonu u pacjentów ze średnimi wyjściowymi wartościami HbA1c wynoszącymi 8,7%. Istotną różnicą między terapiami był wpływ na masę ciała – u pacjentów otrzymujących rozyglitazon masa ciała zwiększyła się średnio o +1,6 kg, natomiast pacjenci otrzymujący wildagliptynę nie przybrali na wadze (-0,3 kg). Ponadto, częstość występowania obrzęków obwodowych była mniejsza w grupie otrzymującej wildagliptynę (2,1%) niż w grupie otrzymującej rozyglitazon (4,1%).⁹

Porównanie z gliklazydem

W badaniu klinicznym, trwającym 2 lata, wildagliptyna (50 mg dwa razy na dobę) była porównywana z gliklazydem (w dawce do 320 mg/dobę). Po dwóch latach średnia redukcja HbA1c od wartości wyjściowej wynoszącej 8,6% wynosiła -0,5% dla wildagliptyny i -0,6% dla gliklazydu. Statystyczne założenia non-inferiority (nie mniejszej skuteczności) nie zostały osiągnięte. Warto jednak podkreślić, że stosowanie wildagliptyny kojarzono z mniejszą liczbą zdarzeń hipoglikemii (0,7%) niż podczas stosowania gliklazydu (1,7%).¹⁰

W innym badaniu klinicznym, trwającym 52 tygodnie, wildagliptyna (50 mg dwa razy na dobę) była porównywana z gliklazydem (średnia dawka dobowa wynosiła 229,5 mg) u pacjentów niewystarczająco kontrolowanych za pomocą metforminy. Po 1 roku zmniejszenie wartości HbA1c wyniosło średnio 0,81% w przypadku stosowania wildagliptyny w skojarzeniu z metforminą (średnia wartość wyjściowa HbA1c wynosiła 8,4%) oraz 0,85% w przypadku stosowania gliklazydu w skojarzeniu z metforminą (średnia wartość wyjściowa HbA1c wynosiła 8,5%). Między terapiami nie wykazano statystycznej przewagi (95% CI -0,11 – 0,20). Istotną różnicą była zmiana masy ciała – w przypadku stosowania wildagliptyny wynosiła +0,1 kg w porównaniu ze zwiększeniem masy ciała wynoszącym +1,4 kg w przypadku stosowania gliklazydu.¹¹

Porównanie z pioglitazonem

W 24-tygodniowym badaniu wildagliptyna (50 mg dwa razy na dobę) była porównywana z pioglitazonem (30 mg raz na dobę) u pacjentów niewystarczająco kontrolowanych za pomocą metforminy (średnia dawka dobowa wynosiła 2020 mg). Średnia redukcja HbA1c od wartości wyjściowej wynoszącej 8,4% wynosiła -0,9% w przypadku stosowania wildagliptyny w skojarzeniu z metforminą i -1,0% w przypadku stosowania pioglitazonu w skojarzeniu z metforminą. Istotną różnicą między terapiami była zmiana masy ciała – średnie zwiększenie masy ciała wynoszące +1,9 kg obserwowano u pacjentów otrzymujących pioglitazon w skojarzeniu z metforminą w porównaniu do +0,3 kg u pacjentów otrzymujących wildagliptynę w skojarzeniu z metforminą.¹²

Porównanie z glimepirydem

W badaniu klinicznym, trwającym 2 lata, wildagliptyna (50 mg dwa razy na dobę) była porównywana z glimepirydem (w dawce do 6 mg/dobę – średnia dawka w czasie 2 lat wynosiła 4,6 mg) u pacjentów leczonych metforminą (średnia dawka dobowa wynosiła 1894 mg). Po 1 roku średnie redukcje HbA1c od wartości wyjściowej wynoszącej 7,3% były porównywalne: -0,4% w przypadku stosowania wildagliptyny w skojarzeniu z metforminą i -0,5% w przypadku stosowania glimepirydu w skojarzeniu z metforminą. Istotne różnice między terapiami dotyczyły masy ciała i częstości hipoglikemii. Zmiana masy ciała w przypadku stosowania wildagliptyny wynosiła -0,2 kg w porównaniu z +1,6 kg w przypadku stosowania glimepirydu. Ponadto, częstość występowania hipoglikemii była znacznie mniejsza w grupie wildagliptyny (1,7%) niż w grupie glimepirydu (16,2%). W punkcie końcowym badania (2 lata) wartość HbA1c była podobna do wartości wyjściowych w obu leczonych grupach, a różnice w zakresie masy ciała i częstości hipoglikemii utrzymywały się.¹³

Terapia początkowa w skojarzeniu z metforminą

W badaniu klinicznym, trwającym 24 tygodnie, oceniano skuteczność leczenia produktem złożonym zawierającym wildagliptynę i metforminę (dawka była zwiększana stopniowo do 50 mg/500 mg dwa razy na dobę lub 50 mg/1000 mg dwa razy na dobę) w terapii początkowej u pacjentów, którzy nie byli wcześniej poddawani leczeniu. W stosunku do wartości wyjściowej HbA1c 8,6%, wildagliptyna w skojarzeniu z metforminą w dawce 50 mg/1000 mg dwa razy na dobę zmniejszyła wartość HbA1c o 1,82%, wildagliptyna w skojarzeniu z metforminą w dawce 50 mg/500 mg dwa razy na dobę o -1,61%, metformina w dawce 1000 mg dwa razy na dobę o -1,36%, natomiast wildagliptyna w dawce 50 mg dwa razy na dobę o -1,09%. U pacjentów z wartością wyjściową HbA1c ≥10,0% obserwowano większą redukcję HbA1c.¹⁴

Skuteczność u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek

W 24-tygodniowym, wieloośrodkowym, randomizowanym, podwójnie zaślepionym, kontrolowanym placebo badaniu oceniano wyniki leczenia wildagliptyną w dawce 50 mg raz na dobę w porównaniu z placebo u 515 pacjentów z cukrzycą typu 2 oraz z umiarkowanymi (n=294) lub ciężkimi (n=221) zaburzeniami czynności nerek. Na początku leczenia 68,8% pacjentów z umiarkowanymi oraz 80,5% pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek otrzymywało insulinę (średnia dawka dobowa wynosiła odpowiednio 56 oraz 51,6 jednostek). U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek wildagliptyna istotnie zmniejszała wartość HbA1c w porównaniu z placebo (różnica wynosiła -0,53%) od średnich wartości wyjściowych wynoszących 7,9%. Podobnie u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek wildagliptyna istotnie zmniejszała HbA1c w porównaniu z placebo (różnica wynosiła -0,56%) od średnich wartości wyjściowych wynoszących 7,7%.¹⁵

Skuteczność w terapii potrójnie skojarzonej

Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania wildagliptyny (w dawce 50 mg dwa razy na dobę) w skojarzeniu z metforminą (w dawce ≥1500 mg na dobę) i glimepirydem (w dawce ≥4 mg na dobę) oceniano u 318 pacjentów podczas 24-tygodniowego, randomizowanego, podwójnie zaślepionego badania kontrolowanego placebo. Wildagliptyna w skojarzeniu z metforminą i glimepirydem spowodowała znaczne zmniejszenie wartości HbA1c w porównaniu z placebo. Po dokonaniu korekty względem placebo wartość HbA1c zmniejszyła się średnio o -0,76% w stosunku do średniej wyjściowej wartości HbA1c wynoszącej 8,8%.¹⁶

Skuteczność w skojarzeniu z insuliną

Przeprowadzono 24-tygodniowe, randomizowane, podwójnie zaślepione badanie kontrolowane placebo z udziałem 449 pacjentów w celu oceny skuteczności i bezpieczeństwa stosowania wildagliptyny (w dawce 50 mg dwa razy na dobę) w skojarzeniu ze stałą dawką insuliny bazalnej lub gotowej mieszanki insulinowej (średnia dawka dobowa 41 jednostek), z jednoczesnym stosowaniem metforminy (n=276) lub bez jej stosowania (n=173). Wildagliptyna w skojarzeniu z insuliną powodowała istotne zmniejszenie wartości HbA1c w porównaniu z placebo. W całej populacji pacjentów średnie zmniejszenie względem średniej wyjściowej wartości HbA1c wynoszącej 8,8%, skorygowane względem placebo wyniosło -0,72%. W podgrupach pacjentów leczonych insuliną z jednoczesnym stosowaniem metforminy lub bez jej stosowania, średnie zmniejszenie wartości HbA1c skorygowane względem placebo wyniosło odpowiednio -0,63% i -0,84%. Częstość występowania hipoglikemii w całej populacji pacjentów wyniosła 8,4% i 7,2% odpowiednio w grupie wildagliptyny i placebo. Co istotne, u pacjentów otrzymujących wildagliptynę nie doszło do zwiększenia masy ciała (+0,2 kg), natomiast u pacjentów przyjmujących placebo masa ciała zmniejszyła się (-0,7 kg).¹⁷

W innym 24-tygodniowym badaniu z udziałem pacjentów z bardziej zaawansowaną cukrzycą typu 2 niedostatecznie kontrolowaną za pomocą insuliny (krótko i dłużej działającej, średnia dawka insuliny 80 j.m./dobę), średnie zmniejszenie wartości HbA1c po dodaniu wildagliptyny (w dawce 50 mg dwa razy na dobę) do leczenia insuliną, było statystycznie istotnie większe niż po zastosowaniu placebo z insuliną (0,5% w porównaniu do 0,2%). Częstość występowania hipoglikemii była mniejsza w grupie wildagliptyny niż w grupie placebo (22,9% w porównaniu do 29,6%).¹⁸

Bezpieczeństwo stosowania u pacjentów z zastoinową niewydolnością serca

W 52-tygodniowym, wieloośrodkowym, randomizowanym, podwójnie zaślepionym badaniu przeprowadzonym u pacjentów z cukrzycą typu 2 i zastoinową niewydolnością serca (stopnia I-III wg NYHA) oceniano wpływ wildagliptyny podawanej w dawce 50 mg dwa razy na dobę (n=128) w porównaniu z placebo (n=126) na frakcję wyrzutową lewej komory (LVEF, ang. Left-ventricular ejection fraction). Wykazano, że podawanie wildagliptyny nie było związane ze zmianami czynności lewej komory lub pogorszeniem wcześniej występującej zastoinowej niewydolności serca. Ogółem liczba ocenianych zdarzeń sercowo-naczyniowych była zrównoważona pomiędzy grupami. U pacjentów z niewydolnością serca stopnia III wg NYHA leczonych wildagliptyną wystąpiło więcej zdarzeń dotyczących serca, w porównaniu z placebo. Istniały jednak dysproporcje w wyjściowych czynnikach ryzyka zdarzeń sercowo-naczyniowych na korzyść placebo, a liczba zdarzeń była mała, co uniemożliwia sformułowanie wiążących wniosków.¹⁹

W zakresie skuteczności, wildagliptyna powodowała znaczne zmniejszenie wartości HbA1c w porównaniu z placebo (różnica wynosiła 0,6%) w odniesieniu do średniej wartości wyjściowej wynoszącej 7,8% w 16 tygodniu. W podgrupie z niewydolnością serca stopnia III zmniejszenie wartości HbA1c w porównaniu z placebo było mniejsze (różnica wynosiła 0,3%), jednak wniosek ten jest ograniczony ze względu na małą liczbę pacjentów (n=44). Częstość występowania hipoglikemii w całej populacji wynosiła 4,7% i 5,6% odpowiednio w grupie wildagliptyny i placebo.²⁰

Ryzyko chorób sercowo-naczyniowych

W przeprowadzonej meta-analizie niezależnie i prospektywnie oceniającej występowanie zdarzeń sercowo-naczyniowych w 37 badaniach klinicznych fazy III i IV z monoterapią i leczeniem skojarzonym, trwających do ponad 2 lat (średni czas ekspozycji wyniósł 50 tygodni dla wildagliptyny i 49 tygodni dla produktów porównawczych) wykazano, że leczenie wildagliptyną nie wiązało się ze zwiększonym ryzykiem chorób sercowo-naczyniowych w porównaniu do leków porównawczych. Punkt końcowy złożony z ocenionych ciężkich zdarzeń sercowo-naczyniowych (MACE) obejmujących ostry zawał mięśnia sercowego, udar lub zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych był podobny dla wildagliptyny w porównaniu z czynnym lekiem porównawczym oraz placebo [współczynnik ryzyka Mantel-Haenszela (M-H RR) wyniósł 0,82 (95% CI 0,61-1,11)].²¹

MACE wystąpiło u 83 z 9 599 (0,86%) pacjentów leczonych wildagliptyną oraz u 85 z 7 102 (1,20%) pacjentów otrzymujących lek porównawczy. Ocena każdego z poszczególnych elementów MACE nie wykazała zwiększonego ryzyka (podobny M-H RR). Zdarzenia potwierdzonej niewydolności serca (HF) definiowane jako HF wymagająca hospitalizacji lub nowy przypadek HF były zgłaszane u 41 (0,43%) pacjentów leczonych wildagliptyną i u 32 (0,45%) pacjentów otrzymujących produkt porównawczy, a M-H RR wyniósł 1,08 (95% CI 0,68-1,70).²²

Kluczowe wyniki badań klinicznych

Kluczowe wyniki dotyczące skuteczności wildagliptyny w badaniach kontrolowanych placebo w monoterapii oraz w leczeniu skojarzonym przedstawiono w tabeli poniżej:²³

Stosowanie u dzieci i młodzieży

Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego zawierającego wildagliptynę we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży z cukrzycą typu 2.²⁴