Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania klarytromycyny

Dane przedkliniczne dotyczące klarytromycyny obejmują szereg badań toksykologicznych, które pozwalają na ocenę bezpieczeństwa stosowania tego antybiotyku makrolidowego. Badania te dotyczyły toksyczności ostrej, toksyczności podostrej, działania drażniącego, embriotoksyczności oraz potencjalnego działania mutagennego leku.¹

Toksyczność ostra

W badaniach toksyczności ostrej po podaniu dożylnym klarytromycyny wyznaczono wartości LD₅₀, które u myszy wynosiły 184 mg/kg mc. i 227 mg/kg mc. Wartości te były kilkukrotnie wyższe niż wartość LD₅₀ wyznaczona u szczurów (64 mg/kg mc.) oraz niższe od LD₅₀ po podaniu klarytromycyny innymi drogami. Charakterystyczne objawy toksyczności obserwowane zarówno u myszy, jak i szczurów obejmowały: zmniejszoną aktywność, ataksję, ruchy mimowolne, drżenia mięśniowe, duszność oraz drgawki.²

Badania sekcyjne i histopatologiczne przeprowadzone u myszy, które przeżyły badanie z LD₅₀ równym 184 mg/kg mc., nie wykazały zmian związanych z dożylnym podawaniem klarytromycyny. Jednakże w innych badaniach na myszach i szczurach u części zwierząt, które padły w wyniku ostrego zatrucia, stwierdzono obrzęk płuc z plamistymi lub rozsianymi ciemnoczerwonymi przebarwieniami płatów płuc. Pomimo podobnego działania klarytromycyny u myszy i szczurów, lek wykazywał znacznie wyższą toksyczność u szczurów. Dokładny mechanizm toksycznego działania nie został w pełni ustalony. Chociaż objawy przedmiotowe ostrej toksyczności wskazywały na działanie na ośrodkowy układ nerwowy, badania sekcyjne wykazały zmiany płucne u części badanych zwierząt.³

U myszy przeprowadzono również badania toksyczności ostrej kilku metabolitów klarytromycyny po dożylnym podaniu leku. Wyniki tych badań przedstawiono w poniższej tabeli:

Charakterystyczne objawy toksycznego działania klarytromycyny i jej metabolitów obejmowały: zmniejszenie ruchliwości, zaburzenia oddychania oraz drgawki kloniczne. Toksyczność klarytromycyny i jej metabolitów była porównywalna pod względem rodzaju objawów i ich nasilenia.⁴

Miejscowe działanie drażniące

W badaniach na królikach oceniano działanie drażniące klarytromycyny podawanej dożylnie przez żyłę brzeżną ucha. Wykazano, że podawanie pojedynczych dawek w bardzo wysokich stężeniach (7,5–30 mg/ml) powodowało niewielkie działanie drażniące na naczynia krwionośne.⁵

Toksyczność podostra

Badania toksyczności podostrej klarytromycyny po podaniu dożylnym prowadzono przez okres jednego miesiąca na szczurach oraz małpach. Szczury otrzymywały dawki 15, 50 lub 160 mg/kg mc./dobę, natomiast u małp stosowano dawkę 5, 15 lub 40 mg/kg mc./dobę. Największe dawki stosowane w badaniach ustalających zakres dawkowania u szczurów (zakres dawkowania od 20 do 640 mg/kg mc./dobę) i u małp (zakres dawkowania od 5 do 80 mg/kg mc./dobę) wykazywały działanie toksyczne na wątrobę, układ żółciowy i nerki. Podobne działania toksyczne na te same narządy obserwowano również w badaniach, w których klarytromycynę podawano drogą doustną.⁶

Z powodu silnego podrażnienia żyły w miesięcznych badaniach prowadzonych na szczurach i małpach, którym podawano odpowiednio 160 mg/kg mc./dobę i 40 mg/kg mc./dobę, nie było możliwe podanie dawek na tyle wysokich, aby wystąpiło wyraźne działanie toksyczne na narząd docelowy. Podrażnienie żyły występowało mimo prób maksymalnego zwiększenia dawki poprzez zwiększenie objętości infuzji i zwolnienie szybkości podawania.⁷

Dawki nie powodujące działania toksycznego (NOAEL – No Observed Adverse Effect Level) u szczurów i małp, ustalone w trwających miesiąc badaniach toksyczności podostrej, wynosiły odpowiednio 50 mg/kg mc./dobę i 15 mg/kg mc./dobę. Podawanie większych dawek powodowało podrażnienie żyły.⁸

Embriotoksyczność

Badania embriotoksyczności klarytromycyny przeprowadzono na trzech gatunkach zwierząt: szczurach, królikach i małpach. Szczurom podawano klarytromycynę dożylnie przez żyłę ogonową w dawkach 15, 50 i 160 mg/kg mc./dobę. Istotne oznaki toksycznego działania na ciężarne samice wystąpiły po podaniu dawki 160 mg/kg mc./dobę (zmniejszenie przyrostu masy ciała i ilości spożywanego pokarmu) oraz 50 mg/kg mc./dobę (zmniejszenie ilości spożywanego pokarmu). Miejscowe objawy działania badanego związku obejmowały obrzęk, zasinienie, martwicę i ostatecznie utratę części ogona u zwierząt, którym podano największą dawkę.⁹

Nie stwierdzono wpływu podawanej klarytromycyny na średnią częstotliwość implantacji lub resorpcji. W badaniach na szczurach nie zaobserwowano wad rozwojowych narządów trzewnych lub kośćca związanych z podawaniem leku, z wyjątkiem związanej z dawką tendencji dotyczącej odsetka płodów płci męskiej z niezstąpionymi jądrami. Mimo istotnego działania toksycznego na ciężarne samice, objawiającego się podrażnieniem żyły, zmniejszeniem ilości spożywanego pokarmu i zmniejszeniem przyrostu masy ciała, po podaniu każdej z dawek nie stwierdzono toksycznego ani letalnego działania na zarodek, a także nie zaobserwowano działania teratogennego.¹⁰

W badaniach na królikach, zapłodnionym samicom podawano klarytromycynę dożylnie w dawkach 3, 10 i 30 mg/kg mc./dobę. Jedna z samic, której podano dawkę 3 mg/kg mc./dobę padła w 29. dniu ciąży. Podrażnienie żyły obserwowano zarówno w grupie kontrolnej, jak i we wszystkich grupach badanych. Częstość występowania i nasilenie podrażnienia były bezpośrednio związane ze stężeniem leku w podawanym roztworze. Objawy toksycznego działania u ciężarnych samic stwierdzono po podaniu dawki 30 mg/kg mc./dobę (zmniejszenie przyrostu masy ciała i zmniejszenie ilości spożywanego pokarmu).¹¹

Częstość występowania poronień w grupie królików otrzymujących dawkę 30 mg/kg mc./dobę była istotnie większa niż w grupie kontrolnej, jednak wszystkie płody miały prawidłową budowę anatomiczną. Dawki 10 i 30 mg/kg mc./dobę nie wykazywały działania toksycznego u ciężarnych samic ani u płodów.¹²

U małp klarytromycyna w dawce około 10-krotnie większej od maksymalnej dobowej dawki stosowanej u ludzi (500 mg 2 razy na dobę) podawana od 20. dnia ciąży, powodowała wczesne poronienie. Działanie to przypisywano toksycznemu działaniu na matkę klarytromycyny podawanej w dużych dawkach. Dodatkowe badania na ciężarnych małpach, z zastosowaniem dawek 2,5-5-krotnie większych niż maksymalna dawka dobowa stosowana u ludzi, nie wykazały szczególnych zagrożeń dla płodu.¹³

Mutagenność

W badaniach mutagenności z użyciem testu Amesa nie wykazano potencjalnego działania mutagennego klarytromycyny w stężeniu wynoszącym 25 μg na płytkę Petriego lub mniejszym. Zaobserwowano jednak, że stężenie leku wynoszące 50 μg powodowało działanie toksyczne na wszystkie badane szczepy bakteryjne, co utrudniało ocenę potencjalnego działania mutagennego w tym stężeniu.¹⁴