Przegląd właściwości farmakokinetycznych leku Clarithromycin Adamed

Clarithromycin Adamed (500 mg, proszek do sporządzania roztworu do infuzji) jest lekiem zawierającym klarytromycynę w postaci laktobionianu klarytromycyny, którego właściwości farmakokinetyczne zostały dokładnie zbadane zarówno u osób zdrowych, jak i u pacjentów z określonymi schorzeniami. Poniżej przedstawiono szczegółową charakterystykę parametrów farmakokinetycznych tego antybiotyku makrolidowego.¹

Farmakokinetyka u osób zdrowych

Właściwości farmakokinetyczne klarytromycyny badano u zdrowych ochotników po podaniu pojedynczych dawek leku oraz w schemacie wielokrotnego dawkowania. Badania te dostarczyły istotnych informacji dotyczących stężeń leku w osoczu, jego metabolizmu oraz eliminacji.²

Parametry farmakokinetyczne po podaniu pojedynczych dawek

W badaniach klinicznych zdrowym ochotnikom podawano klarytromycynę w zróżnicowanych dawkach i schematach infuzji:

• Dawki 75 mg, 125 mg, 250 mg i 500 mg – w jednorazowej infuzji dożylnej o objętości 100 ml, trwającej co najmniej 30 minut
• Dawki 500 mg, 750 mg i 1 g – w infuzji o objętości 250 ml, trwającej co najmniej 60 minut

³

Stężenie maksymalne (Cmax) związku macierzystego (klarytromycyny) po 60-minutowej infuzji wykazywało zależność dawkową i wynosiło:

• 5,16 μg/ml po podaniu dawki 500 mg
• 9,40 μg/ml po podaniu dawki 1 g

⁴

Równocześnie mierzono stężenie aktywnego metabolitu klarytromycyny – 14-OH-klarytromycyny. Stężenia maksymalne (Cmax) tego metabolitu po 60-minutowej infuzji wynosiły:

• 0,66 μg/ml po podaniu dawki 500 mg
• 1,06 μg/ml po podaniu dawki 1 g

⁵

Parametry eliminacji po podaniu pojedynczych dawek

Średni okres półtrwania (t1/2) związku macierzystego w osoczu w fazie końcowej wykazywał zależność od wielkości dawki i zawierał się w przedziale:

• 3,8 godziny po podaniu dawki 500 mg
• 4,5 godziny po podaniu dawki 1 g

przy infuzji trwającej 60 minut.⁶

Dla metabolitu 14-OH-klarytromycyny średni okres półtrwania również wzrastał wraz ze zwiększaniem dawki i wynosił:

• 7,3 godziny po dawce 500 mg
• 9,3 godziny po dawce 1 g

przy infuzji trwającej 60 minut.⁷

Całkowita ekspozycja na lek

Średnia wartość AUC (powierzchnia pod krzywą zależności stężenia od czasu) dla związku macierzystego zwiększała się nieliniowo w zależności od dawki i wynosiła:

• 22,29 h·μg/ml po podaniu dawki 500 mg
• 53,26 h·μg/ml po dawce 1 g

⁸

Średnia wartość AUC dla 14-OH-klarytromycyny wynosiła:

• 8,16 h·μg/ml po dawce 500 mg
• 14,76 h·μg/ml po dawce 1 g

przy infuzji trwającej 60 minut.⁹

Farmakokinetyka w schemacie wielokrotnego dawkowania

W badaniu klinicznym trwającym 7 dni oceniano właściwości farmakokinetyczne klarytromycyny podawanej wielokrotnie. Schemat dawkowania był następujący:

• Dawki 125 mg lub 250 mg w infuzji o objętości 100 ml trwającej 30 minut
• Dawki 500 mg i 750 mg w infuzji o objętości 250 ml, trwającej 60 minut

Lek podawano co 12 godzin.¹⁰

W badaniu wykazano, że średnie maksymalne stężenie klarytromycyny w stanie stacjonarnym (Cmax) wynosiło:

• 5,5 μg/ml po dawce 500 mg
• 8,6 μg/ml po dawce 750 mg

¹¹

Średni okres półtrwania w fazie końcowej w grupie otrzymującej 60-minutową infuzję klarytromycyny wynosił:

• 5,3 godziny po dawce 500 mg
• 4,8 godziny po dawce 750 mg

¹²

Średnia wartość maksymalnego stężenia (Cmax) 14-OH-klarytromycyny w stanie stacjonarnym również zwiększała się wraz z dawką i wynosiła:

• 1,02 μg/ml po dawce 500 mg
• 1,37 μg/ml po dawce 750 mg

¹³

Średni okres półtrwania w fazie końcowej dla metabolitu 14-OH-klarytromycyny po podaniu dawek:

• 500 mg wynosił 7,9 godziny
• 750 mg wynosił 5,4 godziny

Nie stwierdzono prostej korelacji między wielkością dawki a okresem półtrwania metabolitu.¹⁴

Farmakokinetyka u pacjentów z zakażeniami drobnoustrojami z rodzaju Mycobacterium

Brak jest dokładnie udokumentowanych wyników badań klinicznych dotyczących stosowania klarytromycyny w postaci dożylnej (roztworu do infuzji) w zakażeniach Mycobacterium. Parametry farmakokinetyczne u tych pacjentów zostały określone po zastosowaniu klarytromycyny w postaci doustnej (tabletek).¹⁵

U dorosłych pacjentów zakażonych ludzkim wirusem niedoboru odporności (HIV), leczonych klarytromycyną w standardowych dawkach, stężenia klarytromycyny i jej metabolitu w stanie stacjonarnym były podobne do tych stwierdzanych u osób zdrowych.¹⁶

Należy jednak zaznaczyć, że podawanie większych dawek, często koniecznych w leczeniu zakażeń wywołanych przez Mycobacterium, prowadzi do osiągania znacznie wyższych stężeń klarytromycyny w osoczu niż obserwowane po podaniu standardowych dawek terapeutycznych. W takich przypadkach obserwuje się również wydłużenie okresu półtrwania leku w fazie eliminacji w porównaniu do standardowych dawek stosowanych u osób zdrowych.¹⁷

Podwyższone stężenia w osoczu oraz dłuższy okres półtrwania klarytromycyny obserwowane przy wyższych dawkach wynikają z nieliniowego przebiegu farmakokinetyki tego antybiotyku. Jest to istotna właściwość, którą należy uwzględniać przy planowaniu terapii zakażeń wywołanych przez prątki.¹⁸

Zestawienie najważniejszych parametrów farmakokinetycznych