Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku Lenalidomide Fresenius Kabi

Przedkliniczne badania bezpieczeństwa lenalidomidu obejmują szereg aspektów dotyczących toksyczności rozwojowej, toksyczności ostrej i przewlekłej, potencjału mutagennego oraz toksycznego wpływu na różne układy narządów. Poniżej przedstawiono szczegółowe wyniki tych badań, które stanowią istotne informacje dla personelu medycznego.¹

Toksyczność rozwojowa

W badaniach nad rozwojem zarodkowo-płodowym przeprowadzonych u małp, którym podawano lenalidomid w dawkach od 0,5 do 4 mg/kg/dobę, wykazano teratogenne działanie substancji. Lenalidomid powodował występowanie zewnętrznych wad wrodzonych obejmujących atrezję odbytu oraz wady wrodzone kończyn górnych i dolnych u potomstwa samic małp, którym substancję czynną podawano w trakcie ciąży. Obserwowane wady kończyn obejmowały:²

• Kończyny zgięte
• Kończyny skrócone
• Kończyny wadliwie rozwinięte
• Kończyny o braku rotacji z częścią kończyny lub bez
• Oligodaktylia (zmniejszona liczba palców)
• Polidaktylia (zwiększona liczba palców)

U pojedynczych płodów zaobserwowano także zróżnicowany wpływ na narządy wewnętrzne, który obejmował:³

• Odbarwienie narządów
• Czerwone ogniska na różnych narządach
• Obecność niewielkiej bezbarwnej masy tkankowej powyżej zastawki przedsionkowo-komorowej
• Mały pęcherzyk żółciowy
• Wadliwie rozwinięta przepona

Dodatkowe badania toksyczności rozwojowej przeprowadzono u królików, którym podawano lenalidomid doustnie w dawkach 3, 10 i 20 mg/kg/dobę. W badaniach tych zaobserwowano:⁴

• Brak płata środkowego płuc przy dawkach 10 i 20 mg/kg/dobę, z zależnością od wielkości dawki
• Przemieszczenie nerek przy dawce 20 mg/kg/dobę

Chociaż powyższe działania występowały przy dawkach toksycznych dla matek, mogą być przypisane bezpośredniemu działaniu lenalidomidu. Przy dawkach 10 i 20 mg/kg/dobę obserwowano również zmienność w obrębie tkanek miękkich i szkieletu płodów.⁵

Toksyczność ostra

Badania wykazały, że lenalidomid może powodować wystąpienie ostrej toksyczności. Minimalne dawki letalne po podaniu doustnym u gryzoni zostały określone na poziomie powyżej 2000 mg/kg/dobę.^{2 000 mg/kg/dobę u gryzoni.”>6}

Toksyczność przewlekła

Badania na szczurach

W badaniach wielokrotnego podawania doustnego dawek 75, 150 i 300 mg/kg/dobę u szczurów przez maksymalnie 26 tygodni zaobserwowano:⁷

• Odwracalne, związane z leczeniem zwiększenie mineralizacji miedniczek nerkowych w przypadku wszystkich trzech dawek
• Efekt był bardziej zaznaczony u samic

Poziom, przy którym nie obserwuje się działań niepożądanych (NOAEL – No Observed Adverse Effect Level) określono na poniżej 75 mg/kg/dobę, co stanowi wartość około 25 razy większą niż dobowa ekspozycja u ludzi oceniana na podstawie wartości AUC.⁸

Badania na małpach

Wielokrotne podawanie doustne dawek 4 i 6 mg/kg/dobę u małp przez maksymalnie 20 tygodni prowadziło do:⁹

• Śmiertelności
• Znacznej toksyczności obejmującej:
  • Znaczną utratę masy ciała
  • Zmniejszenie liczby krwinek białych i czerwonych oraz płytek
  • Krwotok wielonarządowy
  • Zapalenie przewodu pokarmowego
  • Atrofię układu chłonnego i szpiku kostnego

W przypadku wielokrotnego podawania doustnego mniejszych dawek – 1 i 2 mg/kg/dobę – u małp przez maksymalnie 1 rok zaobserwowano:¹⁰

• Odwracalne zmiany w komórkowości szpiku kostnego
• Niewielki spadek stosunku komórek mieloidalnych/erytroidalnych
• Atrofię grasicy

Łagodne zmniejszenie liczby krwinek białych obserwowano przy dawce 1 mg/kg/dobę, odpowiadającej w przybliżeniu tej samej dawce u ludzi obliczanej przez porównania wartości AUC.¹¹

Badania mutagenności

Przeprowadzono szereg badań mutagenności lenalidomidu zarówno w warunkach in vitro, jak i in vivo:¹²

Badania in vitro

• Badania mutacji bakterii
• Badania na limfocytach ludzkich
• Badania na komórkach chłoniaka myszy
• Badania transformacji komórek zarodkowych chomika syryjskiego

Badania in vivo

• Test mikrojądrowy na komórkach szczura

Wyniki tych badań ujawniły brak działania mutagennego lenalidomidu na poziomie genowym i chromosomalnym.¹³

Badania karcynogenności

Należy zaznaczyć, że nie przeprowadzono badań karcynogenności lenalidomidu.¹⁴