Właściwości farmakokinetyczne
Lenalidomide Fresenius Kabi 25 mg

Właściwości farmakokinetyczne lenalidomidu

Lenalidomid jest substancją czynną zawierającą asymetryczny atom węgla, co pozwala na występowanie w formie dwóch czynnych optycznie postaci: S(-) i R(+). Produkt jest wytwarzany jako mieszanina racemiczna, w której względne stężenia enancjomerów S(-) i R(+) w osoczu wynoszą odpowiednio około 56% i 44%. Pod względem rozpuszczalności, lenalidomid wykazuje najlepszą rozpuszczalność w 0,1 N roztworze HCl, chociaż dobrze rozpuszcza się również w rozpuszczalnikach organicznych.¹

Wchłanianie

Po podaniu doustnym na czczo zdrowym ochotnikom, lenalidomid ulega szybkiemu wchłanianiu, osiągając maksymalne stężenie w osoczu (Cmax) w czasie od 0,5 do 2 godzin po podaniu. Charakterystyczne dla lenalidomidu jest proporcjonalne zwiększanie się stężenia maksymalnego i pola pod krzywą zależności stężenia od czasu (AUC) wraz ze wzrostem dawki, co zaobserwowano zarówno u pacjentów, jak i u zdrowych ochotników. Wielokrotne podawanie leku nie powoduje jego znaczącej kumulacji w organizmie.²

Spożywanie posiłków bogatych w tłuszcz i wysokokalorycznych wpływa na wchłanianie lenalidomidu u zdrowych ochotników. Powoduje to obniżenie powierzchni pod krzywą stężenia w czasie (AUC) o około 20% oraz obniżenie stężenia maksymalnego (Cmax) w osoczu o 50%. Należy jednak zauważyć, że w głównych badaniach klinicznych przeprowadzonych dla celów rejestracyjnych u pacjentów ze szpiczakiem mnogim i zespołami mielodysplastycznymi, lenalidomid podawano bez uwzględnienia przyjmowania pokarmu. Dlatego też lek może być stosowany zarówno z jedzeniem, jak i bez.³

Badania farmakokinetyki populacyjnej wykazały, że szybkość wchłaniania lenalidomidu po podaniu doustnym jest podobna niezależnie od typu nowotworu i jest porównywalna u pacjentów ze szpiczakiem mnogim, zespołami mielodysplastycznymi oraz chłoniakiem z komórek płaszcza.⁴

Dystrybucja

Wiązanie z białkami osocza dla lenalidomidu jest stosunkowo niskie. Badania in vitro z wykorzystaniem znakowanego izotopowo (14C)-lenalidomidu wykazały, że średni stopień wiązania z białkami osocza wynosił 23% u pacjentów ze szpiczakiem mnogim i 29% u zdrowych ochotników. Istotnym z punktu widzenia bezpieczeństwa jest fakt, że lenalidomid przenika do nasienia ludzkiego, jednak w bardzo małej ilości (mniej niż 0,01% dawki) po podaniu 25 mg/dobę. Co więcej, lenalidomid staje się niewykrywalny w nasieniu zdrowego mężczyzny już po 3 dniach od zakończenia jego przyjmowania.⁵

Metabolizm i eliminacja

Badania in vitro metabolizmu ludzkiego wykazały, że lenalidomid nie jest metabolizowany przez enzymy cytochromu P450. W związku z tym podawanie lenalidomidu z produktami leczniczymi, które hamują te enzymy, nie powinno prowadzić do metabolicznych interakcji. Dodatkowo, badania in vitro wskazują, że lenalidomid nie hamuje aktywności cytochromów CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A ani transferazy glukuronylowej UGT1A1, co znacząco zmniejsza prawdopodobieństwo występowania klinicznie istotnych interakcji przy jednoczesnym podawaniu lenalidomidu z substratami tych enzymów.⁶

Analiza interakcji z białkami transportowymi wykazała, że lenalidomid nie jest substratem dla szeregu ważnych transporterów, w tym: białka oporności raka piersi (BCRP), transporterów z rodziny białek oporności wielolekowej (MRP1, MRP2, MRP3), transporterów anionów organicznych (OAT1, OAT3), polipeptydu transportującego aniony organiczne 1B1 (OATP1B1), transporterów kationów organicznych (OCT1, OCT2), białka ekstruzji wielolekowej i toksyn (MATE1) oraz transporterów kationów organicznych (OCTN1, OCTN2). Ponadto lenalidomid nie wykazuje działania hamującego na pompę eksportującą sole kwasów żółciowych (BSEP), BCRP, MRP2, OAT1, OAT3, OATP1B1, OATP1B3 oraz OCT2.⁷

Główną drogą wydalania lenalidomidu jest wydalanie nerkowe. Udział wydalania nerkowego w wydalaniu całkowitym wynosi aż 90%, natomiast pozostałe 4% lenalidomidu wydalane jest z kałem. Warto podkreślić, że lenalidomid jest metabolizowany w niewielkim stopniu, gdyż 82% dawki zostaje wydalone w niezmienionej postaci z moczem. Metabolity lenalidomidu: hydroksy-lenalidomid i N-acetylo-lenalidomid stanowią odpowiednio jedynie 4,59% oraz 1,83% wydalonej dawki.⁸

Klirens nerkowy lenalidomidu przekracza szybkość filtracji kłębuszkowej, co wskazuje, że przynajmniej częściowo lek ten wydalany jest w mechanizmie aktywnego transportu. Okres półtrwania lenalidomidu w osoczu wynosi około 3 godziny u zdrowych ochotników po podaniu dawek od 5 do 25 mg/dobę. U pacjentów ze szpiczakiem mnogim, zespołami mielodysplastycznymi lub chłoniakiem z komórek płaszcza okres półtrwania mieści się w zakresie od 3 do 5 godzin.⁹

Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów

Pacjenci w podeszłym wieku

Chociaż nie przeprowadzono specyficznych badań klinicznych mających na celu ustalenie farmakokinetyki lenalidomidu u pacjentów w podeszłym wieku, to przeprowadzone badania populacyjne dotyczące farmakokinetyki obejmowały osoby w szerokim zakresie wiekowym od 39 do 85 lat. Analizy te wykazały, że klirens lenalidomidu nie jest zależny od wieku, co oznacza, że ekspozycja na lek w osoczu nie zmienia się istotnie wraz z wiekiem pacjenta. Należy jednak mieć na uwadze, że u pacjentów w podeszłym wieku istnieje większe prawdopodobieństwo występowania zmniejszonej czynności nerek. Z tego powodu zaleca się zachowanie ostrożności podczas doboru dawki oraz kontrolowanie czynności nerek w tej grupie pacjentów.¹⁰

Zaburzenia czynności nerek

Farmakokinetyka lenalidomidu została zbadana u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek nie związanymi z chorobami nowotworowymi. W badaniach tych oceniano czynność nerek dwiema metodami: poprzez pomiar klirensu kreatyniny w moczu zbieranym przez 24 godziny oraz poprzez oszacowanie klirensu kreatyniny za pomocą wzoru Cockcrofta-Gaulta. Uzyskane wyniki jednoznacznie wskazują, że wraz z pogarszaniem się czynności nerek (klirens <50 mL/min) następuje proporcjonalne zmniejszenie całkowitego klirensu lenalidomidu, co prowadzi do zwiększenia ekspozycji na lek (AUC).¹¹

Obserwowany wzrost AUC w stosunku do osób z prawidłową czynnością nerek lub łagodnymi zaburzeniami czynności nerek jest znaczący i wynosił:

• około 2,5-krotny wzrost u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek
• około 4-krotny wzrost u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek
• około 5-krotny wzrost u pacjentów z chorobą nerek w fazie końcowej

Dodatkowo, okres półtrwania lenalidomidu ulega znacznemu wydłużeniu wraz z pogarszaniem się funkcji nerek – z około 3,5 godziny u osób z klirensem kreatyniny >50 mL/min do ponad 9 godzin u osób ze zmniejszoną rezerwą czynnościową nerek <50 mL/min. Ważnym z punktu widzenia klinicznego jest fakt, że zaburzenia czynności nerek nie wpływają na wchłanianie lenalidomidu po podaniu doustnym. Wartości Cmax są podobne zarówno u osób zdrowych, jak i u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek.¹²

Hemodializa jest skuteczną metodą usuwania lenalidomidu z organizmu – podczas pojedynczej 4-godzinnej sesji hemodializy zostaje usunięte około 30% leku. Z tego względu u pacjentów dializowanych konieczne jest odpowiednie dostosowanie dawki, zgodnie z zaleceniami w punkcie 4.2 Charakterystyki Produktu Leczniczego.¹³

Zaburzenia czynności wątroby

Dostępne dane dotyczące wpływu zaburzeń czynności wątroby na farmakokinetykę lenalidomidu są ograniczone. Badania populacyjne objęły osoby z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby (N=16), definiowanymi jako bilirubina całkowita >1 do ≤1,5 × górnej granicy normy (GGN) lub aktywność AspAT >GGN. Analiza wykazała, że łagodne zaburzenia czynności wątroby nie wpływają na klirens lenalidomidu, a więc nie zmieniają ekspozycji na lek w osoczu. Należy jednak podkreślić, że brakuje danych dla pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby.¹⁴

Inne czynniki wewnętrzne

Badania populacyjne dotyczące farmakokinetyki lenalidomidu pozwoliły ocenić wpływ różnych czynników wewnętrznych na parametry farmakokinetyczne leku. Stwierdzono, że masa ciała (zakres 33-135 kg), płeć, rasa oraz rodzaj nowotworu (szpiczak mnogi, zespoły mielodysplastyczne lub chłoniak z komórek płaszcza) nie mają istotnego klinicznie wpływu na klirens lenalidomidu u dorosłych pacjentów. Oznacza to, że ekspozycja na lenalidomid w osoczu jest podobna u pacjentów niezależnie od tych czynników.¹⁵