Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku Xanconalon

Ocena przedkliniczna bezpieczeństwa stosowania produktu leczniczego Xanconalon obejmuje analizę toksycznego wpływu na reprodukcję, działania rakotwórczego oraz potencjału mutagennego zarówno dla połączenia substancji czynnych, jak i dla każdej z nich osobno.¹

Wpływ na reprodukcję i rozwój

Nie są dostępne kompleksowe dane dotyczące toksycznego wpływu na reprodukcję dla połączenia oksykodonu z naloksonem. Badania przedkliniczne przeprowadzono oddzielnie dla każdej substancji czynnej.²

Badania oksykodonu

Badania przedkliniczne wykazały, że oksykodon w dawkach do 8 mg/kg masy ciała nie wpływał negatywnie na płodność i wczesny rozwój zarodków samców i samic szczura. Ponadto nie zaobserwowano działania teratogennego u szczurów otrzymujących dawki do 8 mg/kg masy ciała oraz u królików przy dawkach do 125 mg/kg masy ciała.³

Jednakże przy indywidualnej ocenie poszczególnych płodów króliczych stwierdzono zależną od dawki różnicę w rozwoju, przejawiającą się zwiększoną częstością występowania 27. kręgu podkrzyżowego oraz dodatkowej pary żeber. Podczas statystycznej oceny pełnego miotu obserwowano jedynie zwiększoną częstość występowania 27. kręgu podkrzyżowego, ale tylko w grupie otrzymującej najwyższą dawkę 125 mg/kg masy ciała – dawkę wykazującą ciężkie działanie toksyczne u ciężarnych samic.⁴

W badaniach rozwoju przed- i pourodzeniowego u szczurów odnotowano mniejszą masę ciała u pokolenia F1 po zastosowaniu dawki 6 mg/kg masy ciała na dobę, w porównaniu z grupą kontrolną. Efekt ten był związany ze zmniejszeniem masy ciała matek oraz ilości przyjmowanego przez nie pokarmu. NOAEL (najwyższy poziom bez obserwowanego działania niepożądanego) ustalono na poziomie 2 mg/kg masy ciała. Nie zaobserwowano wpływu na parametry rozwoju fizycznego, odruchowego i czuciowego, ani na zachowanie i wskaźniki rozrodczości potomstwa.⁵

Badania naloksonu

Standardowe badania toksycznego wpływu naloksonu na reprodukcję wykazały, że duże dawki doustne nie mają działania teratogennego ani nie wykazują toksyczności na zarodek i/lub płód. Ponadto nalokson nie wpływał negatywnie na rozwój przed- i pourodzeniowy.⁶

Zaobserwowano jednak, że nalokson w bardzo dużych dawkach (800 mg/kg masy ciała na dobę), które wywoływały znaczące działanie toksyczne u matek (np. zmniejszenie masy ciała, drgawki), powodował zwiększoną śmiertelność noworodków szczura w okresie wczesno-pourodzeniowym. Warto podkreślić, że u noworodków, które przeżyły, nie stwierdzono negatywnego wpływu na rozwój lub zachowanie.⁷

Potencjał rakotwórczy

Nie przeprowadzono długotrwałych badań działania rakotwórczego dla połączenia oksykodonu z naloksonem, ani dla oksykodonu jako oddzielnego związku.⁸

Dla naloksonu przeprowadzono 24-miesięczne badanie rakotwórczości u szczurów, którym podawano doustnie nalokson w dawkach do 100 mg/kg masy ciała na dobę. Wyniki tych badań wskazują, że w testowanych warunkach nalokson nie wykazuje działania rakotwórczego.⁹

Potencjał mutagenny

Badania potencjału genotoksycznego wykazały, że zarówno oksykodon, jak i nalokson, jako pojedyncze związki, wykazują potencjał klastogenny w badaniach in vitro. Jednakże podobnego działania nie zaobserwowano w warunkach in vivo, nawet przy zastosowaniu dawek toksycznych.¹⁰

Na podstawie uzyskanych wyników badań można z odpowiednim stopniem pewności wykluczyć ryzyko mutagenności oksykodonu z naloksonem w dawkach leczniczych stosowanych u ludzi.¹¹