Właściwości farmakokinetyczne leku

Charakterystyka farmakokinetyczna leku Xanconalon, zawierającego 10 mg oksykodonu chlorowodorku i 5 mg naloksonu chlorowodorku, obejmuje szczegółowe informacje o procesach, jakim podlegają obie substancje czynne w organizmie. Poniżej przedstawiono kompleksową analizę właściwości farmakokinetycznych poszczególnych składników oraz ich kombinacji.¹

Farmakokinetyka oksykodonu

Wchłanianie oksykodonu po podaniu doustnym charakteryzuje się wysoką biodostępnością całkowitą, sięgającą nawet 87%.²

W fazie dystrybucji oksykodon jest rozmieszczany w całym organizmie. Około 45% substancji wiąże się z białkami osocza. Oksykodon ma zdolność przenikania przez łożysko i może być wykrywany w mleku kobiecym.³

Metabolizm oksykodonu zachodzi głównie w jelicie i wątrobie, gdzie przekształcany jest do noroksykodonu i oksymorfonu oraz różnych glukuronidów. W procesach biotransformacji uczestniczą enzymy układu cytochromu P450. Czynnikiem, który może wpływać na metabolizm oksykodonu jest chinidyna, która zmniejsza wytwarzanie oksymorfonu, choć nie wpływa to istotnie na farmakodynamikę oksykodonu. Należy podkreślić, że udział metabolitów w całkowitym działaniu farmakodynamicznym oksykodonu jest nieznaczny.⁴

Wydalanie oksykodonu i jego metabolitów odbywa się zarówno przez nerki (z moczem), jak i przez przewód pokarmowy (z kałem).⁵

Farmakokinetyka naloksonu

Wchłanianie naloksonu po podaniu doustnym charakteryzuje się bardzo małą dostępnością ogólnoustrojową, wynoszącą poniżej 3%.⁶

W fazie dystrybucji nalokson przenika przez łożysko. Nie ma jednak jednoznacznych danych dotyczących jego przenikania do mleka kobiecego.⁷

Metabolizm i wydalanie naloksonu są uzależnione od drogi podania. Po podaniu pozajelitowym okres półtrwania w osoczu wynosi około jednej godziny. Czas działania naloksonu zależy od dawki i drogi podania, przy czym podanie domięśniowe skutkuje dłuższym działaniem niż podanie dożylne. Nalokson jest metabolizowany w wątrobie i wydalany przez nerki. Głównymi metabolitami naloksonu są glukuronid naloksonu, 6β-naloksol i jego glukuronid.⁸

Właściwości farmakokinetyczne kombinacji oksykodonu i naloksonu

Zależności farmakokinetyczno-farmakodynamiczne dla produktu Xanconalon są istotne z klinicznego punktu widzenia. Wszystkie dawki tego leku można stosować wymiennie, a charakterystyka farmakokinetyczna oksykodonu w Xanconalonie jest równoważna z charakterystyką oksykodonu chlorowodorku podawanego w tabletkach o przedłużonym uwalnianiu w połączeniu z tabletkami zawierającymi naloksonu chlorowodorek.⁹

Po doustnym podaniu maksymalnej dawki kombinacji oksykodonu chlorowodorku z naloksonu chlorowodorkiem u zdrowych osób, stężenie naloksonu w osoczu jest tak niskie, że uniemożliwia przeprowadzenie analizy farmakokinetycznej. Dlatego jako znacznik zastępczy stosuje się naloksono-3-glukuronid, którego stężenie w osoczu jest wystarczające do wykonania pomiarów.¹⁰

Wpływ pokarmu na farmakokinetykę leku jest zauważalny, ale nieznamienny klinicznie. Biodostępność i maksymalne stężenie oksykodonu w osoczu (Cmax) zwiększają się po spożyciu śniadania z dużą zawartością tłuszczów średnio o odpowiednio 16% i 30% w porównaniu z podaniem na czczo. Te różnice nie są jednak istotne klinicznie, dlatego Xanconalon można przyjmować niezależnie od posiłków.¹¹

Badania in vitro dotyczące interakcji metabolicznych pomiędzy oksykodonem chlorowodorkiem a naloksonem chlorowodorkiem wskazują, że istotne klinicznie interakcje są mało prawdopodobne.¹²

Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów

Pacjenci w podeszłym wieku

Oksykodon u osób w podeszłym wieku wykazuje zwiększoną biodostępność w porównaniu z młodszymi ochotnikami. Wartość AUCτ oksykodonu zwiększyła się średnio do 118%, maksymalne stężenie (Cmax) wzrosło średnio do 114%, a minimalne stężenie (Cmin) zwiększyło się do 128%.¹³

Nalokson u osób w podeszłym wieku również wykazuje zwiększoną biodostępność. Wartość AUCτ naloksonu wzrosła średnio do 182%, wartość Cmax zwiększyła się średnio do 173%, a Cmin aż do 317% w porównaniu z młodymi ochotnikami.¹⁴

Naloksono-3-glukuronid u osób starszych także wykazuje zwiększoną biodostępność. W porównaniu z młodymi ochotnikami, wartość AUCτ naloksono-3-glukoronidu zwiększyła się średnio do 128%, wartość Cmax wzrosła średnio do 127%, a Cmin do 125%.¹⁵

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby

Oksykodon u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby wykazuje istotne zmiany parametrów farmakokinetycznych. W porównaniu ze zdrowymi osobami, wartość AUCINF oksykodonu zwiększyła się:

• u pacjentów z lekkimi zaburzeniami – do 143%
• u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami – do 319%
• u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami – do 310%

Maksymalne stężenie (Cmax) oksykodonu wzrosło odpowiednio do 120%, 201% i 191%, a okres półtrwania (t1/2Z) zwiększył się do 108%, 176% i 183%.¹⁶

Nalokson u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby wykazuje dramatyczny wzrost biodostępności. W porównaniu ze zdrowymi osobami, wartość AUCt naloksonu zwiększyła się:

• u pacjentów z lekkimi zaburzeniami – do 411%
• u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami – aż do 11518%
• u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami – aż do 10666%

Maksymalne stężenie (Cmax) naloksonu wzrosło odpowiednio do 193%, 5292% i 5252%. Ze względu na niedostateczną liczbę danych, nie obliczono wartości t1/2Z i odpowiadającej wartości AUCINF naloksonu, dlatego porównanie biodostępności naloksonu bazuje na wartościach AUCt.¹⁷

Naloksono-3-glukuronid wykazuje mniejsze zmiany parametrów farmakokinetycznych u pacjentów z zaburzeniami wątroby niż nalokson. W porównaniu ze zdrowymi osobami, wartość AUCINF naloksono-3-glukuronidu zwiększyła się:

• u pacjentów z lekkimi zaburzeniami – do 157%
• u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami – do 128%
• u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami – do 125%

Maksymalne stężenie (Cmax) naloksono-3-glukuronidu zmieniło się odpowiednio do 141%, 118% i spadło do 98%, a wartość t1/2Z wzrosła do 117%, zmniejszyła się do 77% i spadła do 94%.¹⁸

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek

Oksykodon u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek również wykazuje zmiany parametrów farmakokinetycznych. W porównaniu ze zdrowymi osobami, wartość AUCINF oksykodonu zwiększyła się:

• u pacjentów z lekkimi zaburzeniami – do 153%
• u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami – do 166%
• u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami – do 224%

Maksymalne stężenie (Cmax) oksykodonu wzrosło odpowiednio do 110%, 135% i 167%, a okres półtrwania (t1/2Z) zwiększył się średnio do 149%, 123% i 142%.¹⁹

Nalokson u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek wykazuje wielokrotny wzrost biodostępności. W porównaniu ze zdrowymi osobami, wartość AUCt naloksonu zwiększyła się:

• u pacjentów z lekkimi zaburzeniami – do 2850%
• u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami – do 3910%
• u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami – do 7612%

Maksymalne stężenie (Cmax) naloksonu wzrosło odpowiednio do 1076%, 858% i 1675%. Ze względu na niedostateczną liczbę danych, nie obliczono wartości t1/2Z i odpowiadającej wartości AUCINF naloksonu, dlatego porównanie biodostępności naloksonu bazuje na wartościach AUCt. Na wskaźniki mogła wpływać niemożność pełnego scharakteryzowania profili naloksonu w osoczu zdrowych osób.²⁰

Naloksono-3-glukuronid u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek wykazuje znaczące zmiany parametrów farmakokinetycznych. W porównaniu ze zdrowymi osobami, wartość AUCINF naloksono-3-glukuronidu zwiększyła się:

• u pacjentów z lekkimi zaburzeniami – do 220%
• u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami – do 370%
• u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami – do 525%

Maksymalne stężenie (Cmax) naloksono-3-glukuronidu wzrosło odpowiednio do 148%, 202% i 239%. W przypadku średniej wartości t1/2Z nie stwierdzono znaczących różnic między pacjentami z zaburzeniami czynności nerek a osobami zdrowymi.²¹

Potencjał nadużywania i modyfikacja formy leku

Ze względu na potencjalne nadużywanie leku, istotne jest zachowanie właściwości tabletek o przedłużonym uwalnianiu. Tabletek produktu Xanconalon nie należy przełamywać, kruszyć ani żuć, gdyż prowadzi to do szybkiego uwalniania substancji czynnych, co może naruszyć bezpieczeństwo terapii. Należy jednak zaznaczyć, że tabletki 10 mg + 5 mg można podzielić na równe dawki.²²

Dodatkowo, w kontekście potencjalnego nadużywania, należy zauważyć, że szybkość eliminacji naloksonu podawanego donosowo jest mniejsza. Te właściwości skutkują tym, że nadużywanie produktu Xanconalon nie wywołuje zamierzonych skutków, co potwierdzają badania na szczurach. U szczurów uzależnionych od oksykodonu dożylne podawanie oksykodonu chlorowodorku z naloksonu chloroworkiem w stosunku 2:1 wywoływało objawy odstawienia.²³