Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Walproinian sodu

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania walproinianu sodu

Walproinian sodu jest substancją czynną stosowaną w leczeniu padaczki i zaburzeń afektywnych dwubiegunowych. Poniżej przedstawiono szczegółowe dane z badań przedklinicznych dotyczących bezpieczeństwa stosowania tej substancji, uwzględniając różne aspekty jej potencjalnego wpływu na organizm.¹

Toksyczność ostra i przewlekła

W badaniach ostrej toksyczności walproinianu sodu prowadzonych na różnych gatunkach zwierząt wartości LD50 (dawka śmiertelna dla 50% badanej populacji) mieściły się w zakresie od 1200 do 1600 mg/kg masy ciała przy podaniu doustnym oraz od 750 do 950 mg/kg masy ciała przy podaniu dożylnym.²

Badania nad toksycznością przewlekłą wykazały niekorzystne zmiany w układzie rozrodczym samców oraz w innych narządach. U szczurów obserwowano atrofię jąder (zwyrodnienie nasieniowodów i niewydolność spermatogenezy) po zastosowaniu dawek począwszy od 250 mg/kg. U psów podobne zmiany odnotowano już przy dawkach od 90 mg/kg, dodatkowo zidentyfikowano zmiany w płucach i prostacie.³

W badaniach toksyczności po podaniu wielokrotnym u dorosłych szczurów po doustnym podaniu dawek 1250 mg/kg masy ciała/dobę i u psów przy dawkach 150 mg/kg masy ciała/dobę notowano zwyrodnienia, zanik jąder, nieprawidłowości w spermatogenezie oraz zmniejszenie masy jąder.⁴ W przypadku produktu Depakine stwierdzono, że wartości NOAEL (najwyższy poziom ekspozycji, przy którym nie obserwuje się szkodliwych skutków) dla wyników badania jąder wynosiły odpowiednio 270 mg/kg masy ciała/dobę u dorosłych szczurów i 90 mg/kg masy ciała/dobę u dorosłych psów.⁵

Porównania marginesu bezpieczeństwa na podstawie ekstrapolowanej wartości AUC u szczurów i psów wskazują, że margines bezpieczeństwa może nie istnieć.⁶

Potencjał mutagenny i rakotwórczy

Walproinian sodu nie wykazywał działania mutagennego w testach na bakteriach (test Amesa) ani w teście na komórkach chłoniaka myszy. Substancja nie indukowała także naprawy DNA w hodowli pierwotnej hepatocytów szczura.^{7 8}

Wyniki badań in vivo były jednak niejednoznaczne i zależały od drogi podania. Po zastosowaniu doustnym (główna droga podania u ludzi) walproinian nie indukował aberracji chromosomowych w szpiku kostnym szczurów ani dominujących cech letalnych u myszy.^{9 10}

W przeciwieństwie do podania doustnego, dootrzewnowe wstrzyknięcie walproinianu zwiększało uszkodzenie DNA i chromosomów (pękanie nici DNA, aberracje chromosomowe, powstawanie mikrojąder) u gryzoni.^{11 12}

Interesującym aspektem było odnotowanie w opublikowanych badaniach zwiększonej wymiany chromatyd siostrzanych (SCE) u pacjentów z padaczką narażonych na walproinian w porównaniu z nieleczonymi, zdrowymi osobami. Jednakże wyniki porównań pomiędzy pacjentami z padaczką leczonymi walproinianem a nieleczonymi pacjentami z padaczką były niejednoznaczne.^{13 14}

Znaczenie kliniczne powyższych wyników badań DNA/chromosomów nie zostało określone.^{15 16}

Dane niekliniczne pochodzące z konwencjonalnych badań dotyczących potencjalnego działania rakotwórczego nie wykazały szczególnego zagrożenia dla człowieka.^{17 18}

Toksyczny wpływ na reprodukcję

Walproinian sodu wykazywał działanie teratogenne u różnych gatunków zwierząt, powodując wady rozwojowe wielu narządów u myszy, szczurów i królików.^{19 20}

Po narażeniu na walproinian w życiu płodowym, u potomstwa myszy i szczurów obserwowano zaburzenia zachowania w pierwszym pokoleniu. Co istotne, zmiany behawioralne odnotowano także w drugim pokoleniu, a w mniejszym stopniu również w trzecim pokoleniu u myszy, po ostrym narażeniu pierwszego pokolenia na teratogenne dawki walproinianu w okresie płodowym.^{21 22}

Mechanizmy leżące u podstaw tych zjawisk oraz ich znaczenie kliniczne dla ludzi nie zostały wyjaśnione.^{23 24}

Badania na zwierzętach wykazały również, że narażenie w życiu płodowym na walproinian powoduje zmiany morfologiczne i funkcjonalne układu słuchowego u szczurów i myszy.^{25 26}

Wpływ na układ rozrodczy u młodych zwierząt

U młodych szczurów obserwowano zmniejszenie masy jąder, ale tylko po dawkach przekraczających maksymalną tolerowaną dawkę (od 240 mg/kg masy ciała/dobę przy podaniu dootrzewnowym lub dożylnym) i bez związanych z tym zmian histopatologicznych. Przy dawkach tolerowanych (do 90 mg/kg masy ciała/dobę) nie stwierdzono wpływu na narządy rozrodcze samców.^{27 28}

Na podstawie zgromadzonych danych młode zwierzęta nie zostały uznane za bardziej podatne na zmiany w jądrach niż osobniki dorosłe.^{29 30}

Znaczenie wyników badań dotyczących wpływu na jądra w populacji dzieci i młodzieży jest nieznane.^{31 32}

Wpływ na płodność

W badaniu płodności u szczurów walproinian w dawkach do 350 mg/kg masy ciała/dobę nie wywierał wpływu na płodność samców.^{33 34}

Należy jednak podkreślić, że niepłodność męska została rozpoznana jako działanie niepożądane u ludzi.^{35 36}

Replikacja wirusa HIV

W pojedynczych badaniach wykazano, że walproinian sodu miał stymulujący wpływ na replikację wirusa HIV in vitro. Ten efekt był umiarkowany i zależał od stosowanych modeli eksperymentalnych i (lub) indywidualnych reakcji dotyczących kwasu walproinowego na poziomie komórkowym.³⁷

Skutki kliniczne tych obserwacji nie są znane. Niezależnie od tego, zaleca się uwzględnienie wyników tych badań w rutynowej ocenie miana wirusa u pacjentów zakażonych wirusem HIV, którzy otrzymują walproinian sodu.³⁸

Podsumowanie danych o bezpieczeństwie walproinianu sodu

Dane przedkliniczne dla walproinianu sodu wskazują na kilka obszarów potencjalnego ryzyka, które wymagają uwagi przy stosowaniu klinicznym:

• Działanie teratogenne obserwowane u różnych gatunków zwierząt, co sugeruje konieczność zachowania szczególnej ostrożności podczas stosowania u kobiet w wieku rozrodczym³⁹
• Wpływ na układ rozrodczy samców, manifestujący się zarówno zmianami strukturalnymi w jądrach, jak i potencjalnym wpływem na płodność⁴⁰
• Potencjalne działanie genotoksyczne, które jednak nie jest jednoznacznie potwierdzone i zależy od drogi podania⁴¹
• Możliwy wpływ na replikację wirusa HIV, co jest istotne w przypadku pacjentów z koinfekcją⁴²

⁴³

^{44 45}

Należy podkreślić, że pomimo licznych danych z badań przedklinicznych, znaczenie kliniczne niektórych obserwacji pozostaje nieznane. W szczególności dotyczy to wpływu na układ rozrodczy u dzieci i młodzieży oraz mechanizmów leżących u podstaw zmian behawioralnych obserwowanych w kolejnych pokoleniach zwierząt narażonych na działanie walproinianu sodu w okresie płodowym.⁴⁶