Właściwości farmakokinetyczne
Walproinian sodu

Właściwości farmakokinetyczne walproinianu sodu – Wchłanianie

Kwas walproinowy i jego sól sodowa charakteryzują się szybkim i niemal całkowitym wchłanianiem z przewodu pokarmowego po podaniu doustnym. Biodostępność walproinianu sodu po podaniu doustnym jest bliska 100%, co zapewnia pełne wykorzystanie podanej dawki leku.¹²³

Czas do osiągnięcia maksymalnego stężenia leku w surowicy zależy od zastosowanej postaci farmaceutycznej. W przypadku standardowych preparatów, maksymalne stężenie we krwi występuje stosunkowo szybko, natomiast w preparatach o przedłużonym uwalnianiu proces ten jest wydłużony:⁴

• Absenor (tabletki o przedłużonym uwalnianiu): 8,6 ± 2,0 godzin (średnia ± odchylenie standardowe)⁵
• ValproLEK (tabletki o przedłużonym uwalnianiu): 12 godzin (zakres od 3 do 24 godzin)⁶
• Depakine Chronosphere (granulat o przedłużonym uwalnianiu): 7 godzin⁷

Wpływ pokarmu na wchłanianie walproinianu sodu może zwiększać szybkość wchłaniania, ale nie wpływa na stopień absorpcji. W przypadku preparatu Depakine Chronosphere potwierdzono, że jednoczesne spożywanie pokarmu nie wpływa na parametry farmakokinetyczne leku.⁸⁹

Dystrybucja walproinianu sodu w organizmie

Walproinian sodu charakteryzuje się specyficznym profilem dystrybucji w organizmie. Objętość dystrybucji zależy od wieku pacjenta i wynosi zwykle od 0,13 do 0,23 L/kg, a u młodszych osób od 0,13 do 0,19 L/kg.¹⁰ Dystrybucja walproinianu jest w zasadzie ograniczona głównie do krwi i płynu zewnątrzkomórkowego ulegającego szybkiej wymianie.¹¹¹²

Stężenie terapeutyczne

Walproinian sodu wykazuje określony zakres stężeń terapeutycznych w surowicy, który wynosi od 50 mg/L do 100 mg/L. Minimalny poziom niezbędny do uzyskania skuteczności terapeutycznej wynosi 40-50 mg/L.¹³¹⁴ Przy stężeniach powyżej 100 mg/L działania niepożądane nasilają się, a przy stężeniach przekraczających 200 mg/L może dojść do zatrucia i należy wtedy obniżyć dawkę leku.¹⁵¹⁶

Wiązanie z białkami osocza

Walproinian sodu wykazuje wysoki stopień wiązania z białkami osocza. Od 80% do 95% kwasu walproinowego wiąże się z białkami osocza, głównie z albuminami.¹⁷¹⁸ Stopień wiązania z białkami jest zależny od dawki leku i stopnia wysycenia białek.¹⁹

Przy stężeniach w osoczu większych niż 100 mg/L obserwuje się zwiększenie stężenia frakcji wolnej leku.²⁰ Wiązanie z białkami osocza ulega zmniejszeniu u pacjentów w podeszłym wieku, u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek oraz w przypadku hipoproteinemii.²¹²²

Przenikanie przez bariery biologiczne

Bariera krew-mózg: Walproinian przenika do płynu mózgowo-rdzeniowego i do tkanki mózgowej. Stężenie kwasu walproinowego w płynie mózgowo-rdzeniowym jest bardzo zbliżone do stężenia frakcji wolnej leku w osoczu.²³²⁴

Bariera łożyskowa: Walproinian przenika przez barierę łożyskową zarówno u zwierząt, jak i u ludzi. W kilku publikacjach oceniano podczas porodu stężenie walproinianu w surowicy pępowinowej. Stężenie walproinianu w pępowinie, reprezentujące stężenie u płodu, było podobne lub nieco wyższe niż u matki.²⁵²⁶

Przenikanie do mleka: Walproinian przenika do mleka ludzkiego w niewielkiej ilości – stężenia w mleku wynoszą od 1% do 10% stężeń w surowicy matki.²⁷²⁸

Stan stacjonarny i osiąganie równowagi

Po podaniu doustnym, stężenie walproinianu sodu w osoczu osiąga stan stacjonarny zwykle w ciągu 3 do 4 dni.²⁹³⁰³¹

Stężenia w osoczu dla określonej dawki wykazują znaczną zmienność międzyosobniczą, co jest ważnym czynnikiem w ustalaniu indywidualnych dawek terapeutycznych. Również dobowe wahania wewnątrzosobnicze mogą być znaczne.³²

Metabolizm walproinianu sodu

Walproinian sodu podlega złożonym procesom metabolicznym w organizmie. Główne szlaki metaboliczne obejmują:³³

• Sprzęganie z kwasem glukuronowym – stanowi około 40% całkowitego metabolizmu i jest najważniejszą drogą biotransformacji walproinianu. Proces zachodzi głównie za pośrednictwem enzymów UGT1A6, UGT1A9 i UGT2B7.³⁴³⁵
• β-oksydacja – stanowi około 30-40% metabolizmu.³⁶
• Procesy ω- i ω-1-oksydacji – zachodzą przy udziale izoenzymów CYP2C9, CYP2C19 i CYPA6 układu cytochromu P450.³⁷³⁸

Mniej niż 5% podanej dawki kwasu walproinowego jest wydalane z moczem w postaci niezmienionej.³⁹ Głównym metabolitem jest kwas 3-keto-walproinowy, z czego 3% do 60% jest wydalane z moczem.⁴⁰

W przeciwieństwie do innych leków przeciwpadaczkowych, walproinian sodu nie wykazuje działania indukującego enzymy wątrobowe, a zatem nie przyspiesza własnego metabolizmu ani metabolizmu innych leków, takich jak środki estrogenowo-progesteronowe czy doustne leki przeciwzakrzepowe.⁴¹⁴²

Eliminacja walproinianu sodu

Walproinian sodu jest wydalany głównie przez nerki w postaci metabolitów, przede wszystkim jako forma związana z kwasem glukuronowym oraz produkty β-oksydacji.⁴³⁴⁴

Okres półtrwania walproinianu sodu w osoczu u dorosłych wynosi średnio od 8 do 20 godzin.⁴⁵ Dla różnych preparatów obserwuje się następujące okresy półtrwania:

• W przypadku standardowej formy: 15-17 godzin⁴⁶
• ValproLEK (tabletki): 10-15 godzin u dorosłych⁴⁷
• Depakine Chronosphere: 13-16 godzin⁴⁸

Klirens osoczowy walproinianu wynosi 5-10 mL/min u zdrowych osób i około 12,7 mL/min u pacjentów z padaczką.⁴⁹ Klirens ten zwiększa się w przypadku jednoczesnego stosowania leków przeciwpadaczkowych indukujących enzymy.⁵⁰

Walproiniany są usuwane z organizmu przez hemodializę, ale podlega jej tylko frakcja niezwiązana z białkami (około 10% całkowitej ilości leku).⁵¹⁵²

Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów

Dzieci i młodzież

Farmakokinetyka walproinianu sodu wykazuje istotne zmiany w zależności od wieku dziecka:⁵³⁵⁴

• Dzieci i młodzież powyżej 10 lat: klirens walproinianu jest podobny do klirensu u osób dorosłych.⁵⁵⁵⁶
• Dzieci w wieku 2-10 lat: klirens walproinianu jest o około 50% większy niż u osób dorosłych.⁵⁷⁵⁸
• Noworodki i niemowlęta do 2 miesiąca życia: klirens walproinianu jest znacząco zmniejszony w porównaniu z tym u osób dorosłych i jest najmniejszy bezpośrednio po urodzeniu.⁵⁹⁶⁰

Okres półtrwania walproinianu u dzieci jest znacząco różny od obserwowanego u dorosłych. U noworodków i dzieci w wieku do 18 miesięcy okres półtrwania w osoczu wynosi od 10 do 67 godzin, z najdłuższymi okresami obserwowanymi bezpośrednio po urodzeniu.⁶¹

W przeglądzie literatury naukowej wykazano znaczną zmienność okresu półtrwania walproinianu u niemowląt w wieku poniżej dwóch miesięcy, w zakresie od 1 do 67 godzin.⁶²⁶³ U dzieci okres półtrwania walproinianu wynosi zazwyczaj 6-10 godzin, czyli jest krótszy niż u dorosłych.⁶⁴

Po 2 miesiącach życia wartości parametrów farmakokinetycznych zbliżają się stopniowo do wartości obserwowanych u dorosłych.⁶⁵

Pacjenci w podeszłym wieku

U pacjentów w podeszłym wieku obserwuje się zmiany w parametrach farmakokinetycznych walproinianu sodu:

• Zwiększenie frakcji wolnej leku w osoczu – u osób starszych (68-89 lat) wolna frakcja kwasu walproinowego jest znacząco większa niż u osób młodych (24-26 lat): 9,5 ± 0,6% versus 6,6 ± 0,5%.⁶⁶
• Zmniejszenie klirensu wolnej frakcji kwasu walproinowego – klirens ten zmniejsza się ze 127,0 do 77,7 mL⬝h⁻¹⬝kg⁻¹.⁶⁷
• Nieznaczne wydłużenie okresu półtrwania i zwiększenie objętości dystrybucji, jednak różnice te zazwyczaj nie są istotne statystycznie.⁶⁸

Badanie farmakokinetyki kwasu walproinowego w szerokim zakresie dawek (500, 1000 i 1500 mg na dobę) u osób w podeszłym wieku (65-76 lat) wykazało, że wraz ze zwiększeniem dawki i stężenia leku w surowicy:⁶⁹

• Zwiększa się procentowa zawartość wolnej frakcji leku (10,0%, 13,0%, 17,4%)
• Zwiększa się klirens całkowity (4,8, 6,0, 6,7 mL⬝h⁻¹⬝kg⁻¹)
• Zmniejsza się klirens wolnego kwasu walproinowego (49,4, 45,8, 39,4 mL⬝h⁻¹⬝kg⁻¹)

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek

U pacjentów z niewydolnością nerek farmakokinetyka kwasu walproinowego może być zmieniona ze względu na zmniejszone wiązanie z białkami, powodujące zwiększenie stężenia wolnej frakcji leku.⁷⁰ W takiej sytuacji całkowite stężenie kwasu walproinowego może pozostać zasadniczo niezmienione w przypadku hipoproteinemii, ale frakcja niezwiązana może się zmniejszyć z powodu zwiększonego metabolizmu.⁷¹

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby

U pacjentów z marskością wątroby oraz u pacjentów odzyskujących zdrowie po ostrym zapaleniu wątroby okresy półtrwania w fazie eliminacji są znacznie wydłużone w porównaniu z pacjentami grupy kontrolnej, co wskazuje na zmniejszony klirens u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby.⁷² Okres półtrwania może być wydłużony do 30 godzin w przypadkach przedawkowania.⁷³

Farmakokinetyka w okresie ciąży

Podczas ciąży obserwuje się istotne zmiany w farmakokinetyce walproinianu sodu. Klirens wątrobowy i nerkowy zwiększa się wraz ze zwiększoną objętością dystrybucji w trzecim trymestrze ciąży, co może prowadzić do potencjalnego zmniejszenia stężenia leku w surowicy przy tej samej dawce.⁷⁴

Należy również zauważyć, że podczas ciąży zmienia się stopień wiązania walproinianu z białkami osocza i może się zwiększyć wolna (terapeutycznie skuteczna) frakcja kwasu walproinowego.⁷⁵

Specyfika farmakokinetyczna różnych preparatów walproinianu sodu

Preparaty Depakine Chronosphere

Preparaty Depakine Chronosphere są formami o przedłużonym uwalnianiu. Kwas walproinowy uwalnia się w taki sam sposób z produktu Depakine Chronosphere jak i z tabletek powlekanych Depakine Chrono o przedłużonym uwalnianiu, co potwierdziły badania biorównoważności.⁷⁶

W porównaniu do preparatów o natychmiastowym uwalnianiu, produkty Depakine Chronosphere stosowane w równoważnych dawkach, charakteryzują się:⁷⁷

• podobną biodostępnością
• zmniejszonym stężeniem maksymalnym Cmax (o około 25%)
• stosunkowo trwale utrzymującym się stężeniem w postaci plateau pomiędzy 4 i 14 godziną od podania

Zmniejszenie stężeń maksymalnych prowadzi do utrzymania bardziej wyrównanego i harmonijnego przebiegu krzywej stężenia w ciągu 24 godzin. Po podaniu produktu Depakine Chronosphere w dwóch równych dawkach w ciągu doby, wahania stężenia leku w osoczu zmniejszają się o połowę.⁷⁸

Preparaty ValproLEK o przedłużonym uwalnianiu

W porównaniu z walproinianem sodu w postaci opornej na działanie soku żołądkowego, tabletki ValproLEK o przedłużonym uwalnianiu w tej samej dawce mają następujące właściwości:⁷⁹

• brak opóźnienia w działaniu po podaniu leku
• opóźnione wchłanianie
• porównywalna biodostępność
• mniejsze maksymalne stężenie całkowite oraz stężenie frakcji wolnej w osoczu (Cmax mniejsze o około 25%, ale stosunkowo trwale utrzymujące się plateau w ciągu 4 do 14 godzin po podaniu)

W wyniku spłaszczenia stężeń maksymalnych, stężenia kwasu walproinowego są bardziej wyrównane i wykazują bardziej jednolity rozkład w ciągu doby. Obserwuje się również bardziej liniową zależność między dawkami i stężeniami w osoczu (całkowitymi i frakcji wolnej).⁸⁰

Parametry biodostępności preparatu Absenor

Badania biodostępności przeprowadzone u zdrowych ochotników wykazały różnice między tabletkami o przedłużonym uwalnianiu Absenor a tabletkami powlekanymi dojelitowymi przyjmowanymi dwa razy na dobę. Poniższa tabela przedstawia porównanie głównych parametrów farmakokinetycznych:⁸¹

Dane są przedstawione jako wartości średnie i odchylenie standardowe.⁸²