Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Walproinian sodu

Przeciwwskazania dotyczące stosowania walproinianu sodu podczas ciąży

Stosowanie walproinianu sodu jest przeciwwskazane w czasie ciąży, zarówno w leczeniu padaczki, jak i choroby afektywnej dwubiegunowej, chyba że nie ma innego odpowiedniego alternatywnego leczenia w przypadku padaczki. Lek jest przeciwwskazany u kobiet w wieku rozrodczym, chyba że spełnione są warunki programu zapobiegania ciąży.^{1 2}

Teratogenność i wpływ na rozwój po narażeniu płodu na walproinian sodu

Walproinian sodu wykazuje udokumentowane działanie teratogenne u ludzi i zwierząt. Substancja przenika przez barierę łożyska, co potwierdzono w badaniach na zwierzętach oraz u ludzi.³

Ryzyko wystąpienia wad wrodzonych

Metaanalizy badań wykazały, że u około 10,73-11% dzieci kobiet z padaczką, które stosowały monoterapię walproinianem sodu w czasie ciąży, wystąpiły wrodzone wady rozwojowe. Jest to znacząco większe ryzyko niż w populacji ogólnej, gdzie wynosi ono około 2-3%.^{4 5}

Ryzyko wystąpienia wad wrodzonych jest zależne od dawki, zarówno w monoterapii walproinianem, jak i w terapii wielolekowej zawierającej walproinian. Nie udało się jednak ustalić dawki progowej, poniżej której ryzyko nie występuje.⁶

U dzieci narażonych w okresie życia płodowego na wielolekową terapię przeciwpadaczkową zawierającą walproinian ryzyko wystąpienia ciężkich wad wrodzonych jest większe niż u dzieci narażonych na wielolekową terapię przeciwpadaczkową niezawierającą walproinianu.⁷

Rodzaje wad wrodzonych

Dostępne dane wskazują na zwiększoną częstość występowania zarówno łagodnych, jak i ciężkich wad rozwojowych. Do najczęstszych rodzajów wad należą:⁸

• wady cewy nerwowej
• dysmorfizm twarzy
• rozszczep wargi i podniebienia
• kraniostenoza
• wady serca
• wady nerek i układu moczowo-płciowego
• wady kończyn (w tym dwustronna aplazja kości promieniowej)
• wielorakie nieprawidłowości dotyczące różnych układów organizmu

⁹

Zaburzenia słuchu i wzroku

Narażenie w życiu płodowym na działanie walproinianu może powodować osłabienie słuchu lub głuchotę z powodu wad rozwojowych ucha i/lub nosa (efekt wtórny) i/lub bezpośredniego działania toksycznego na narząd słuchu. Opisano przypadki zarówno głuchoty jednostronnej, jak i obustronnej lub zaburzeń słuchu. Nie we wszystkich zgłaszanych przypadkach informowano o skutkach tych zaburzeń, ale tam gdzie je przedstawiono, w większości przypadków nie nastąpił powrót do zdrowia.¹⁰

Walproinian sodu może również powodować wady rozwojowe oka, w tym szczelinę oka (colobomy) i małoocze, występujące razem z innymi wadami wrodzonymi. Wady te mogą wpływać na widzenie.¹¹

Zaburzenia neurorozwojowe po narażeniu płodu na walproinian sodu

Dane z badań wskazują jednoznacznie, że narażenie na walproinian sodu w życiu płodowym może mieć niepożądane działanie na psychiczny i fizyczny rozwój dziecka. Ryzyko zaburzeń neurorozwojowych wydaje się zależne od dawki, gdy walproinian jest stosowany w monoterapii, jednak na podstawie dostępnych danych nie można ustalić dawki progowej, poniżej której ryzyko to nie występuje.¹²

Również w przypadku stosowania walproinianu w czasie ciąży w terapii wielolekowej z innymi lekami przeciwpadaczkowymi, ryzyko zaburzeń neurorozwojowych u potomstwa było istotnie zwiększone w porównaniu z dziećmi z populacji ogólnej lub urodzonymi przez matki z nieleczoną padaczką.¹³

Niepewny jest także dokładny ciążowy okres zagrożenia tymi skutkami i nie można wykluczyć ryzyka przez cały okres ciąży.¹⁴

Opóźnienia we wczesnym okresie rozwoju

Badania dzieci przedszkolnych, które w okresie życia płodowego były narażone na walproinian sodu stosowany w monoterapii, wykazały u maksymalnie 30-40% z nich opóźnienia we wczesnym okresie rozwoju, takie jak:¹⁵

• późniejsze rozpoczynanie mówienia i chodzenia
• mniejsze zdolności intelektualne
• słabe zdolności językowe (mówienie i rozumienie)
• problemy z pamięcią

¹⁶

Wpływ na iloraz inteligencji

Iloraz inteligencji (IQ) mierzony u dzieci w wieku szkolnym (6 lat), które w okresie życia płodowego były narażone na walproinian sodu, był średnio 7-10 punktów mniejszy niż u dzieci narażonych na inne leki przeciwpadaczkowe. Chociaż nie można wykluczyć roli czynników wikłających, istnieją dowody, że u dzieci narażonych na walproinian ryzyko upośledzenia intelektualnego może być niezależne od IQ matki.¹⁷

Ryzyko zaburzeń autystycznych i ADHD

Dane z badań populacyjnych wskazują, że u dzieci narażonych na walproinian sodu w życiu płodowym występuje:¹⁸

• około 3-krotnie zwiększone ryzyko zaburzeń ze spektrum autyzmu
• około 5-krotnie zwiększone ryzyko autyzmu dziecięcego
• około 1,5-krotnie zwiększone ryzyko rozwoju zespołu nadpobudliwości psychoruchowej z deficytem uwagi (ADHD)

¹⁹

Postępowanie przy planowaniu ciąży

W przypadku leczenia padaczki

Jeśli kobieta leczona walproinianem sodu z powodu padaczki planuje ciążę, specjalista doświadczony w leczeniu padaczki musi ponownie ocenić leczenie i rozważyć alternatywne możliwości terapeutyczne. Należy dołożyć wszelkich starań, aby przed poczęciem oraz przed przerwaniem antykoncepcji zamienić leczenie na inne odpowiednie.²⁰

Jeśli zmiana leczenia nie jest możliwa, kobieta powinna otrzymać dalsze porady dotyczące ryzyka stosowania walproinianu sodu dla nienarodzonego dziecka, aby wspierać ją w świadomym podejmowaniu decyzji dotyczących planowania rodziny.²¹

W przypadku leczenia choroby afektywnej dwubiegunowej

Jeśli kobieta leczona walproinianem sodu z powodu choroby afektywnej dwubiegunowej planuje ciążę, musi skonsultować się ze specjalistą doświadczonym w leczeniu choroby afektywnej dwubiegunowej. Leczenie walproinianem powinno zostać przerwane, a jeśli istnieje taka potrzeba – zamienione na alternatywne przed poczęciem oraz przed przerwaniem stosowania antykoncepcji.²²

Postępowanie w przypadku ciąży

Jeśli kobieta stosująca walproinian sodu zajdzie w ciążę, musi zostać natychmiast skierowana do specjalisty, aby rozważyć alternatywne możliwości leczenia. W czasie ciąży, toniczno-kloniczne napady padaczkowe matki i stany padaczkowe z niedotlenieniem mogą nieść ze sobą szczególne ryzyko śmierci dla matki i nienarodzonego dziecka.²³

Postępowanie w wyjątkowych okolicznościach

Jeśli, pomimo znanych zagrożeń wynikających ze stosowania walproinianu sodu w ciąży i po dokładnym rozważeniu alternatywnego leczenia, w wyjątkowych okolicznościach kobieta w ciąży musi otrzymać walproinian w leczeniu padaczki, zaleca się aby:²⁴

• stosować najniższą skuteczną dawkę
• dawkę dobową walproinianu podzielić na kilka małych dawek przyjmowanych w ciągu całego dnia
• rozważyć zastosowanie postaci o przedłużonym uwalnianiu, gdyż pozwala to uniknąć wystąpienia wysokich stężeń walproinianu w osoczu

²⁵

Specjalistyczny monitoring prenatalny

Wszystkie pacjentki w ciąży stosujące walproinian sodu oraz ich partnerzy powinni zostać skierowani do specjalisty mającego doświadczenie w teratologii, aby ocenić i uzyskać poradę dotyczącą narażonej ciąży.²⁶

Należy wdrożyć specjalistyczny monitoring prenatalny w celu wykrycia ewentualnego wystąpienia wad cewy nerwowej lub innych wad. Suplementacja kwasem foliowym przed ciążą może zmniejszyć ryzyko wad cewy nerwowej, które mogą wystąpić w każdej ciąży. Jednakże dostępne dowody nie wskazują, by zapobiegało to wadom wrodzonym płodu lub wadom rozwojowym związanym z ekspozycją na walproinian.²⁷

Ryzyko dla noworodka po ekspozycji na walproinian sodu w okresie płodowym

U noworodków, których matki przyjmowały walproinian sodu w czasie ciąży, mogą wystąpić następujące powikłania:

Zespół krwotoczny

Bardzo rzadko zgłaszano przypadki zespołu krwotocznego u noworodków, których matki przyjmowały walproinian sodu w czasie ciąży. Zespół krwotoczny jest związany z:²⁸

• trombocytopenią
• hipofibrynogenemią
• zmniejszeniem aktywności innych czynników krzepnięcia

²⁹

Zgłaszano również afibrynogenemię, która może być śmiertelna. Zespół ten trzeba odróżnić od zmniejszenia aktywności czynników witaminy K indukowanego fenobarbitalem oraz induktorami enzymatycznymi. Z tych względów należy oznaczyć u noworodków liczbę płytek krwi, stężenie fibrynogenu w osoczu, wykonać testy krzepnięcia i oznaczyć czynniki krzepnięcia krwi.³⁰

Inne powikłania u noworodków

U noworodków, których matki przyjmowały walproinian sodu, zgłaszano również:³¹

• hipoglikemię (u noworodków, których matki przyjmowały walproinian w trzecim trymestrze ciąży)
• niedoczynność tarczycy
• objawy odstawienia, takie jak: pobudzenie, drażliwość, nadpobudliwość, drżenie, hiperkinezja, zaburzenia napięcia mięśniowego, drżenia, drgawki oraz zaburzenia odżywiania (u noworodków, których matki przyjmowały walproinian w ostatnim trymestrze ciąży)

³²

Wpływ produktów leczniczych zawierających estrogen

Produkty lecznicze zawierające estrogen, w tym hormonalne środki antykoncepcyjne, mogą zwiększać klirens walproinianu, co może prowadzić do zmniejszenia stężenia walproinianu w osoczu i potencjalnie zmniejszenia jego skuteczności.³³

Stosowanie walproinianu sodu podczas karmienia piersią

Walproinian sodu przenika do mleka kobiecego w zakresie od 1% do 10% stężenia w surowicy. U noworodków/niemowląt karmionych piersią przez matki stosujące walproinian sodu wykazano zaburzenia hematologiczne.³⁴

W przypadku konieczności podjęcia decyzji o karmieniu piersią podczas stosowania walproinianu, należy rozważyć korzyści z karmienia piersią dla dziecka oraz korzyści z leczenia dla matki. W zależności od wyniku tej analizy, należy zdecydować o przerwaniu karmienia piersią lub o przerwaniu/wstrzymaniu leczenia walproinianem sodu.³⁵

Wpływ leczenia walproinianem sodu u mężczyzn na płodność i potomstwo

Ryzyko zaburzeń neurorozwojowych u dzieci, których ojcowie byli leczeni walproinianem

Retrospektywne badanie obserwacyjne przeprowadzone w 3 krajach skandynawskich wskazuje na zwiększone ryzyko zaburzeń neurorozwojowych (NDD) u dzieci (w wieku od 0 do 11 lat), których ojcowie byli leczeni walproinianem sodu w monoterapii w ciągu 3 miesięcy przed poczęciem, w porównaniu z dziećmi poczętymi przez mężczyzn leczonych lamotryginą lub lewetyracetamem w monoterapii. Skorygowany współczynnik ryzyka (HR) wynosił 1,50 (95% CI: 1,09-2,07).³⁶

Skorygowane skumulowane ryzyko NDD wahało się od 4,0% do 5,6% w grupie otrzymującej walproinian w porównaniu z 2,3% do 3,2% w złożonej grupie otrzymującej lamotryginę z lewetyracetamem. Badanie miało pewne ograniczenia, w tym niewystarczającą wielkość, aby ocenić powiązania z określonymi podtypami NDD, oraz potencjalnie zakłócający wpływ wskazań i różnic w czasie obserwacji między narażonymi grupami.³⁷

Ogólnie możliwe jest zwiększone ryzyko NDD u dzieci, których ojcowie byli leczeni walproinianem w okresie 3 miesięcy przed poczęciem, jednak przyczynowa rola walproinianu nie została potwierdzona. W badaniu nie oceniano również ryzyka NDD u dzieci mężczyzn, którzy przerwali leczenie walproinianem na ponad 3 miesiące przed poczęciem.³⁸

Zalecenia dla mężczyzn stosujących walproinian sodu

W ramach środków ostrożności lekarze przepisujący walproinian sodu powinni:³⁹

• poinformować leczonych mężczyzn o możliwym ryzyku NDD u dzieci
• omówić z pacjentami konieczność rozważenia skutecznej antykoncepcji, również dla partnerki, podczas stosowania walproinianu sodu i przez 3 miesiące po zaprzestaniu leczenia
• poinformować, że pacjenci płci męskiej nie powinni być dawcami nasienia podczas leczenia i przez co najmniej 3 miesiące po jego zakończeniu

⁴⁰

Lekarz przepisujący lek powinien również regularnie kontrolować pacjentów płci męskiej leczonych walproinianem sodu, aby ocenić, czy walproinian jest najodpowiedniejszą metodą leczenia danego pacjenta. U pacjentów płci męskiej planujących poczęcie dziecka należy rozważyć i omówić odpowiednie alternatywne możliwości leczenia.⁴¹

Wpływ walproinianu sodu na płodność

Walproinian sodu może wpływać negatywnie na płodność zarówno u kobiet, jak i u mężczyzn:

Wpływ na płodność u kobiet

U kobiet stosujących walproinian sodu zgłaszano:⁴²

• brak miesiączki
• policystyczne jajniki
• podwyższone stężenie testosteronu

⁴³

Wpływ na płodność u mężczyzn

Przyjmowanie walproinianu sodu może również zaburzać płodność u mężczyzn. Zaburzenia płodności w niektórych przypadkach są przemijające po co najmniej 3 miesiącach od zaprzestania leczenia.⁴⁴

Ograniczona liczba opisanych przypadków wskazuje, że znaczące zmniejszenie dawki może pozytywnie wpłynąć na płodność. Jednakże w niektórych innych przypadkach odwracalność niepłodności męskiej była nieznana.⁴⁵