Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku Kleder

Przedkliniczne badania lenalidomidu dostarczają istotnych informacji na temat profilu bezpieczeństwa tej substancji czynnej, która jest składnikiem aktywnym leku Kleder. Przeprowadzone badania obejmowały ocenę toksyczności ostrej i przewlekłej, potencjału teratogennego, mutagennego oraz wpływu na rozwój zarodkowo-płodowy u różnych gatunków zwierząt laboratoryjnych.¹

Wpływ na rozwój zarodkowo-płodowy

Badania nad rozwojem zarodkowo-płodowym przeprowadzone u małp, którym podawano lenalidomid w zakresie dawek od 0,5 do 4 mg/kg/dobę, wykazały znaczący potencjał teratogenny substancji. U potomstwa samic małp, którym podawano lek w trakcie ciąży, zaobserwowano szereg zewnętrznych wad wrodzonych, w tym:²

• Atrezję odbytu – wrodzone zamknięcie światła odbytu
• Wady wrodzone kończyn górnych i dolnych, w tym:
  • Kończyny zgięte
  • Kończyny skrócone
  • Kończyny wadliwie rozwinięte
  • Kończyny o braku rotacji z częścią lub bez części kończyny
  • Oligodaktylia – zmniejszona liczba palców
  • Polidaktylia – zwiększona liczba palców

Ponadto u pojedynczych płodów zaobserwowano zróżnicowany wpływ na narządy wewnętrzne, takie jak:³

• Przebarwienia różnych narządów
• Czerwone ogniska na różnych narządach
• Obecność niewielkiej bezbarwnej masy tkankowej powyżej zastawki przedsionkowo-komorowej
• Mały pęcherzyk żółciowy
• Wady rozwojowe przepony

Badania toksyczności w okresie rozwojowym przeprowadzono również u królików, którym podawano lenalidomid doustnie w dawkach 3, 10 i 20 mg/kg/dobę. Zaobserwowano:⁴

• Brak płata środkowego płuc przy dawkach 10 i 20 mg/kg/dobę, z zależnością efektu od wielkości dawki
• Przemieszczenie nerek przy dawce 20 mg/kg/dobę
• Zmienność w obrębie tkanek miękkich i szkieletu płodów przy dawkach 10 i 20 mg/kg/dobę

Mimo że efekty te występowały przy dawkach toksycznych dla samic, mogą być przypisane bezpośredniemu działaniu lenalidomidu na organizm płodu.⁵

Badania toksyczności ostrej

Ocena ostrej toksyczności lenalidomidu wykazała, że minimalne dawki letalne po podaniu doustnym u gryzoni przekraczają 2000 mg/kg/dobę. Jest to wartość znacznie przewyższająca dawki stosowane klinicznie u ludzi.⁶

Badania toksyczności przewlekłej

Badania na szczurach

Wielokrotne podawanie doustne lenalidomidu szczurom przez okres do 26 tygodni w dawkach 75, 150 i 300 mg/kg/dobę spowodowało odwracalne, związane z leczeniem zwiększenie mineralizacji miedniczek nerkowych przy wszystkich trzech poziomach dawkowania. Efekt ten był bardziej zaznaczony u samic. Poziom, przy którym nie obserwowano działań niepożądanych (NOAEL – no observed adverse effect level) określono jako niższy niż 75 mg/kg/dobę, co stanowi wartość około 25-krotnie wyższą niż dobowa ekspozycja u ludzi oceniana na podstawie wartości AUC.⁷

Badania na małpach

W badaniach na małpach, którym wielokrotnie podawano doustnie lenalidomid przez okres do 20 tygodni w dawkach 4 i 6 mg/kg/dobę, zaobserwowano znaczną toksyczność prowadzącą do śmiertelności. Objawy toksyczności obejmowały:⁸

• Znaczną utratę masy ciała
• Obniżenie liczby krwinek białych i czerwonych oraz płytek krwi
• Krwotok wielonarządowy
• Zapalenie przewodu pokarmowego
• Atrofię układu chłonnego i szpiku kostnego

Przy niższych dawkach 1 i 2 mg/kg/dobę podawanych małpom przez okres do 1 roku zaobserwowano:⁹

• Odwracalne zmiany w komórkowości szpiku kostnego
• Niewielki spadek stosunku komórek mieloidalnych do erytroidalnych
• Atrofię grasicy
• Łagodne obniżenie liczby krwinek białych przy dawce 1 mg/kg/dobę

Warto zaznaczyć, że dawka 1 mg/kg/dobę odpowiada w przybliżeniu tej samej dawce, jaką stosuje się u ludzi, co ustalono na podstawie porównania wartości AUC.¹⁰

Badania mutagenności

Przeprowadzono szereg badań mutagenności lenalidomidu zarówno w warunkach in vitro, jak i in vivo:¹¹

Badania in vitro:

• Testy mutacji bakterii
• Testy na limfocytach ludzkich
• Testy na komórkach chłoniaka myszy
• Testy transformacji komórek zarodkowych chomika syryjskiego

Badania in vivo:

• Test mikrojądrowy u szczurów

Wszystkie przeprowadzone badania mutagenności ujawniły brak działania mutagennego lenalidomidu zarówno na poziomie genowym, jak i chromosomalnym.¹²

Badania karcynogenności

Nie przeprowadzono badań karcynogenności lenalidomidu, substancji czynnej leku Kleder.¹³

Podsumowanie danych toksykologicznych