Działania niepożądane
Kleder 5 mg

Działania niepożądane leku Kleder

Poniżej przedstawiono szczegółową analizę działań niepożądanych związanych ze stosowaniem preparatu Kleder (lenalidomid) w różnych dawkach (5 mg, 10 mg, 15 mg, 20 mg, 25 mg) w postaci kapsułek twardych. Profil bezpieczeństwa został opracowany na podstawie danych klinicznych w różnych grupach pacjentów ze szpiczakiem mnogim, zarówno nowo rozpoznanym, jak i u pacjentów po wcześniejszych terapiach.¹

Profil bezpieczeństwa w różnych grupach pacjentów

Profil bezpieczeństwa lenalidomidu różni się w zależności od grupy pacjentów i stosowanego schematu leczenia. Szczególną uwagę należy zwrócić na występowanie ciężkich działań niepożądanych w następujących populacjach pacjentów:²

Pacjenci z nowo rozpoznanym szpiczakiem mnogim po ASCT

U pacjentów po autologicznym przeszczepieniu komórek macierzystych (ASCT) otrzymujących lenalidomid w leczeniu podtrzymującym zaobserwowano zwiększoną częstość występowania określonych działań niepożądanych w porównaniu z placebo. W badaniach CALGB 100104 i IFM 2005-02 odnotowano istotne różnice w profilu bezpieczeństwa.³

Ciężkie działania niepożądane obserwowane znacząco częściej (≥ 5%) podczas stosowania lenalidomidu w porównaniu do placebo obejmowały:⁴

• Zapalenie płuc (10,6%, termin złożony) w badaniu IFM 2005-02
• Zakażenie płuc (9,4%, po rozpoczęciu leczenia podtrzymującego) w badaniu CALGB 100104

W badaniu IFM 2005-02 najczęściej występującymi działaniami niepożądanymi (częściej niż w grupie placebo) były:⁵

• Neutropenia (60,8%) – znaczne zmniejszenie liczby neutrofili we krwi obwodowej
• Zapalenie oskrzeli (47,4%) – stan zapalny dolnych dróg oddechowych
• Biegunka (38,9%) – częste oddawanie luźnych stolców
• Zapalenie jamy nosowej i gardła (34,8%) – infekcja górnych dróg oddechowych
• Skurcze mięśni (33,4%) – mimowolne skurcze mięśni szkieletowych
• Leukopenia (31,7%) – zmniejszenie liczby białych krwinek
• Astenia (29,7%) – patologiczne osłabienie i zmęczenie
• Kaszel (27,3%)
• Małopłytkowość (23,5%) – obniżenie liczby płytek krwi
• Zapalenie żołądka i jelit (22,5%)
• Gorączka (20,5%)

W badaniu CALGB 100104 najczęstszymi działaniami niepożądanymi były:⁶

• Neutropenia (79,0%, z czego 71,9% po rozpoczęciu leczenia podtrzymującego)
• Małopłytkowość (72,3%, z czego 61,6% po rozpoczęciu leczenia podtrzymującego)
• Biegunka (54,5%, z czego 46,4% po rozpoczęciu leczenia podtrzymującego)
• Wysypka (31,7%, z czego 25,0% po rozpoczęciu leczenia podtrzymującego)
• Zakażenia górnych dróg oddechowych (26,8%)
• Zmęczenie (22,8%, z czego 17,9% po rozpoczęciu leczenia podtrzymującego)
• Leukopenia (22,8%, z czego 18,8% po rozpoczęciu leczenia podtrzymującego)
• Niedokrwistość (21,0%, z czego 13,8% po rozpoczęciu leczenia podtrzymującego)

Pacjenci z nowo rozpoznanym szpiczakiem mnogim niekwalifikujący się do przeszczepu

W badaniu SWOG S0777, oceniającym lenalidomid w skojarzeniu z bortezomibem i deksametazonem (RVd), w porównaniu do lenalidomidu z deksametazonem (Rd), zaobserwowano następujące ciężkie działania niepożądane występujące częściej (≥ 5%) w grupie RVd:⁷

• Niedociśnienie tętnicze (6,5%) – spadek ciśnienia krwi poniżej wartości prawidłowych
• Zakażenie płuc (5,7%)
• Odwodnienie (5,0%) – nadmierna utrata płynów ustrojowych

W tym samym badaniu do działań niepożądanych obserwowanych częściej w grupie RVd niż Rd należały:⁸

• Zmęczenie (73,7%)
• Neuropatia obwodowa (71,8%) – zaburzenia czucia i funkcji nerwów obwodowych
• Małopłytkowość (57,6%)
• Zaparcie (56,1%)
• Hipokalcemia (50,0%) – obniżone stężenie wapnia w surowicy krwi

W przypadku pacjentów przyjmujących lenalidomid w skojarzeniu z małymi dawkami deksametazonu (Rd oraz Rd18) w porównaniu do schematu melfalan-prednizon-talidomid (MPT), ciężkimi działaniami niepożądanymi występującymi częściej (≥ 5%) były:⁹

• Zapalenie płuc (9,8%)
• Niewydolność nerek (w tym postać ostra) (6,3%) – upośledzenie czynności wydalniczej nerek

Działaniami niepożądanymi występującymi częściej w grupach Rd lub Rd18 niż w grupie MPT były:¹⁰

• Biegunka (45,5%)
• Zmęczenie (32,8%)
• Ból pleców (32,0%)
• Astenia (28,2%)
• Bezsenność (27,6%)
• Wysypka (24,3%)
• Osłabione łaknienie (23,1%)
• Kaszel (22,7%)
• Gorączka (21,4%)
• Skurcze mięśni (20,5%)

U pacjentów niekwalifikujących się do przeszczepu, leczonych lenalidomidem w skojarzeniu z melfalanem i prednizonem, z następczym leczeniem podtrzymującym lenalidomidem (MPR+R) lub melfalanem i prednizonem z następczą kontynuacją placebo (MPR+p), ciężkimi działaniami niepożądanymi występującymi częściej (≥ 5%) w porównaniu do grupy otrzymującej melfalan i prednizon z placebo (MPp+p) były:¹¹

• Gorączka neutropeniczna (6,0%) – gorączka występująca wraz z neutropenią
• Niedokrwistość (5,3%) – obniżona liczba erytrocytów

Działaniami niepożądanymi obserwowanymi częściej w grupach MPR+R lub MPR+p niż w grupie MPp+p były:¹²

• Neutropenia (83,3%)
• Niedokrwistość (70,7%)
• Małopłytkowość (70,0%)
• Leukopenia (38,8%)
• Zaparcia (34,0%)
• Biegunka (33,3%)
• Wysypka (28,9%)
• Gorączka (27,0%)
• Obrzęki obwodowe (25,0%)
• Kaszel (24,0%)
• Zmniejszone łaknienie (23,7%)
• Astenia (22,0%)

Pacjenci z wcześniej leczonym szpiczakiem mnogim

W badaniach fazy III u pacjentów, u których stosowano uprzednio co najmniej jeden schemat leczenia, 353 pacjentom podawano lenalidomid w skojarzeniu z deksametazonem, a 351 pacjentom podawano placebo z deksametazonem.¹³

Najcięższymi działaniami niepożądanymi występującymi częściej u pacjentów otrzymujących lenalidomid w skojarzeniu z deksametazonem były:¹⁴

• Żylna choroba zakrzepowo-zatorowa (zakrzepica żył głębokich, zatorowość płucna)
• Neutropenia 4. stopnia – ciężka postać neutropenii

Działaniami niepożądanymi występującymi z większą częstością u pacjentów otrzymujących lenalidomid z deksametazonem w porównaniu do placebo z deksametazonem w badaniach MM-009 i MM-010 były:¹⁵

• Zmęczenie (43,9%)
• Neutropenia (42,2%)
• Zaparcie (40,5%)
• Biegunka (38,5%)
• Kurcze mięśni (33,4%)
• Niedokrwistość (31,4%)
• Małopłytkowość (21,5%)
• Wysypka (21,2%)

Tabela działań niepożądanych

Poniższa tabela przedstawia zestawienie działań niepożądanych występujących podczas terapii lenalidomidem (Kleder) z uwzględnieniem częstości występowania i rodzaju populacji pacjentów.

Szczególne zagrożenia związane z działaniami niepożądanymi

Analiza danych klinicznych wskazuje na kilka szczególnie istotnych zagrożeń związanych ze stosowaniem lenalidomidu (Kleder), które wymagają ścisłego monitorowania:

Zaburzenia hematologiczne

Najczęściej występującymi działaniami niepożądanymi w trakcie terapii lenalidomidem są hematologiczne zaburzenia cytopeniczne:¹⁶

• Neutropenia – występująca z częstością od 42,2% do 83,3% w zależności od grupy pacjentów, szczególnie narażeni są pacjenci otrzymujący leczenie skojarzone MPR+R/MPR+p (83,3%) oraz pacjenci po ASCT (79,0%)
• Małopłytkowość – występująca z częstością od 21,5% do 72,3%, ze szczególnym ryzykiem u pacjentów po ASCT (72,3%) oraz w schemacie MPR+R/MPR+p (70,0%)
• Niedokrwistość – występująca z częstością od 21,0% do 70,7%, najczęstsza w grupie MPR+R/MPR+p (70,7%)

Neutropenia 4. stopnia oraz gorączka neutropeniczna stanowią poważne powikłania terapii, które mogą wymagać modyfikacji dawkowania, czasowego wstrzymania leczenia lub zastosowania czynników wzrostu granulocytów.¹⁷

Powikłania zakrzepowo-zatorowe

Żylna choroba zakrzepowo-zatorowa (zakrzepica żył głębokich, zatorowość płucna) jest jednym z najcięższych działań niepożądanych obserwowanych u pacjentów otrzymujących lenalidomid w skojarzeniu z deksametazonem, szczególnie u pacjentów z wcześniej leczonym szpiczakiem mnogim.¹⁸

Infekcje

Pacjenci leczeni lenalidomidem są narażeni na zwiększone ryzyko infekcji, szczególnie dróg oddechowych:¹⁹

• Zapalenie płuc (9,8-10,6%)
• Zakażenie płuc (5,7-9,4%)
• Zapalenie oskrzeli (47,4% w badaniu IFM 2005-02)
• Zakażenia górnych dróg oddechowych (26,8% w badaniu CALGB 100104)

Te infekcje mogą mieć ciężki przebieg, szczególnie u pacjentów z neutropenią, i wymagać hospitalizacji.

Neuropatia obwodowa

Neuropatia obwodowa występuje szczególnie często (71,8%) u pacjentów leczonych lenalidomidem w skojarzeniu z bortezomibem i deksametazonem (schemat RVd). Jest to istotne działanie niepożądane wpływające na jakość życia pacjentów i może wymagać modyfikacji dawkowania.²⁰

Zaburzenia żołądkowo-jelitowe

Działania niepożądane ze strony przewodu pokarmowego są często obserwowane podczas leczenia lenalidomidem i obejmują:

• Biegunka – występująca z częstością od 33,3% do 54,5%
• Zaparcie – występujące z częstością od 34,0% do 56,1%, szczególnie w schemacie RVd (56,1%)
• Zapalenie żołądka i jelit (22,5% w badaniu IFM 2005-02)

Te działania niepożądane mogą wymagać odpowiedniego leczenia objawowego i modyfikacji dawkowania w przypadku nasilonych objawów.