Właściwości farmakokinetyczne lenalidomidu

Lenalidomid posiada asymetryczny atom węgla, co umożliwia występowanie substancji w czynnych optycznie postaciach S(-) i R(+). Produkt leczniczy jest wytwarzany jako mieszanina racemiczna, przy czym względne stężenia enancjomerów S i R w osoczu wynoszą odpowiednio około 56% i 44%. Substancja charakteryzuje się lepszą rozpuszczalnością w rozpuszczalnikach organicznych, jednak najwyższą rozpuszczalność wykazuje w 0,1 N buforze HCl.¹

Wchłanianie

Po podaniu doustnym na czczo, lenalidomid ulega szybkiemu wchłanianiu, osiągając maksymalne stężenie w osoczu (C_max) po 0,5-2 godzinach od przyjęcia. Badania potwierdzają, że zarówno u pacjentów, jak i u zdrowych ochotników, wartości C_max oraz pole pod krzywą zależności stężenia od czasu (AUC) zwiększają się proporcjonalnie do zastosowanej dawki. Wielokrotne dawkowanie nie powoduje znaczącej kumulacji leku.²

Istotnym czynnikiem wpływającym na wchłanianie lenalidomidu jest spożywanie posiłków. U zdrowych ochotników równoczesne przyjmowanie leku z posiłkiem o wysokiej zawartości tłuszczu lub wysokokalorycznym powoduje około 20% zmniejszenie AUC oraz 50% obniżenie C_max. Należy jednak zaznaczyć, że w kluczowych badaniach klinicznych rejestracyjnych u pacjentów ze szpiczakiem mnogim i zespołami mielodysplastycznymi, lenalidomid był podawany niezależnie od posiłków. Z tego względu produkt leczniczy może być przyjmowany zarówno podczas posiłku, jak i niezależnie od niego.³

Analizy farmakokinetyki populacyjnej potwierdzają, że szybkość wchłaniania lenalidomidu po podaniu doustnym jest zbliżona u pacjentów z różnymi wskazaniami klinicznymi: szpiczakiem mnogim, zespołami mielodysplastycznymi oraz chłoniakiem z komórek płaszcza.⁴

Dystrybucja

Lenalidomid charakteryzuje się niskim stopniem wiązania z białkami osocza. Badania in vitro z wykorzystaniem znakowanego izotopowo (¹⁴C) lenalidomidu wykazały, że średni stopień wiązania wynosi 23% u pacjentów ze szpiczakiem mnogim i 29% u zdrowych ochotników.⁵

Badania wykazały obecność lenalidomidu w nasieniu ludzkim w stężeniu poniżej 0,01% dawki po podaniu leku w dawce 25 mg/dobę. Substancja jest niewykrywalna w nasieniu zdrowego mężczyzny już po 3 dniach od zakończenia podawania.⁶

Metabolizm

Badania in vitro dotyczące metabolizmu lenalidomidu u ludzi wskazują, że substancja nie jest metabolizowana przez enzymy cytochromu P450. Konsekwencją tego faktu jest niskie prawdopodobieństwo wystąpienia interakcji metabolicznych z produktami leczniczymi hamującymi aktywność enzymów cytochromu P450. Dodatkowo, badania in vitro potwierdziły brak działania hamującego lenalidomidu na enzymy CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A oraz UGT1A1, co sugeruje, że klinicznie istotne interakcje przy jednoczesnym podawaniu lenalidomidu i substratów tych enzymów są mało prawdopodobne.⁷

Wyniki badań in vitro wskazują również, że lenalidomid nie jest substratem dla licznych białek transportowych, w tym:

• białka oporności raka piersi (BCRP)⁸
• transporterów MRP1, MRP2 oraz MRP3 z rodziny białek oporności wielolekowej⁹
• transporterów anionów organicznych OAT1 i OAT3¹⁰
• polipeptydu transportującego aniony organiczne 1B1 (OATP1B1)¹¹
• transporterów kationów organicznych OCT1 i OCT2¹²
• białka ekstruzji wielolekowej i toksyn MATE1¹³
• transporterów kationów organicznych OCTN1 i OCTN2¹⁴

Ponadto, lenalidomid nie wykazuje działania hamującego na pompę eksportującą sole kwasów żółciowych (BSEP), BCRP, MRP2, OAT1, OAT3, OATP1B1, OATP1B3 oraz OCT2.¹⁵

Eliminacja

Lenalidomid jest wydalany głównie przez nerki. Wydalanie nerkowe stanowi 90% całkowitego wydalania leku, podczas gdy 4% lenalidomidu wydalane jest z kałem.¹⁶

Lenalidomid podlega ograniczonemu metabolizmowi, gdyż 82% dawki jest wydalane w niezmienionej postaci z moczem. Zidentyfikowano dwa metabolity: hydroksylenalidomid oraz N-acetylo-lenalidomid, które stanowią odpowiednio 4,59% oraz 1,83% wydalonej dawki.¹⁷

Klirens nerkowy lenalidomidu przekracza wartość szybkości filtracji kłębuszkowej, co wskazuje na obecność dodatkowo mechanizmu aktywnego wydalania.¹⁸

Okres półtrwania lenalidomidu w osoczu po podaniu dawek 5-25 mg/dobę wynosi około 3 godzin u zdrowych ochotników oraz od 3 do 5 godzin u pacjentów ze szpiczakiem mnogim, zespołami mielodysplastycznymi lub chłoniakiem z komórek płaszcza.¹⁹

Wpływ czynników wewnętrznych na farmakokinetykę

Wiek

Mimo że nie przeprowadzono dedykowanych badań klinicznych oceniających farmakokinetykę lenalidomidu u osób w podeszłym wieku, analizy farmakokinetyki populacyjnej obejmujące osoby w wieku od 39 do 85 lat wykazały, że wiek nie wpływa istotnie na klirens lenalidomidu (ekspozycję osoczową na lek). Należy jednak pamiętać, że u pacjentów w podeszłym wieku istnieje większe prawdopodobieństwo ograniczonej wydolności nerek, co wymaga zachowania ostrożności przy doborze dawki oraz monitorowania czynności nerek.²⁰

Niewydolność nerek

Badania farmakokinetyczne lenalidomidu przeprowadzone u osób z niewydolnością nerek (niezwiązaną z chorobami nowotworowymi) wykazały istotny wpływ czynności nerek na parametry farmakokinetyczne leku. Ocenę czynności nerek przeprowadzono dwoma metodami: poprzez pomiar klirensu kreatyniny w moczu zbieranym przez 24 godziny oraz szacowanie klirensu kreatyniny za pomocą wzoru Cockcrofta-Gaulta.²¹

Wraz z pogarszaniem się czynności nerek (klirens kreatyniny < 50 ml/min) obserwuje się proporcjonalne zmniejszenie całkowitego klirensu lenalidomidu, co prowadzi do wzrostu wartości AUC. W porównaniu do grupy osób z prawidłową czynnością nerek i łagodnymi zaburzeniami czynności nerek, AUC wzrasta:

• około 2,5-krotnie u osób z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek
• około 4-krotnie u osób z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek
• około 5-krotnie u osób ze schyłkową niewydolnością nerek²²

Dodatkowo, wraz z pogorszeniem czynności nerek, wydłuża się okres półtrwania lenalidomidu – z około 3,5 godziny u osób z klirensem kreatyniny > 50 ml/min do ponad 9 godzin u osób z obniżoną rezerwą czynnościową nerek < 50 ml/min.²³

Warto podkreślić, że zaburzenia czynności nerek nie wpływają na wchłanianie lenalidomidu po podaniu doustnym. Wartość C_max jest podobna zarówno u osób zdrowych, jak i u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek.²⁴

Podczas pojedynczej 4-godzinnej dializy usuwane jest około 30% podanego leku.²⁵

Zaburzenia czynności wątroby

Analizy farmakokinetyki populacyjnej, które obejmowały osoby z łagodną niewydolnością wątroby (N = 16, bilirubina całkowita > 1 do ≤ 1,5 x GGN lub AST > GGN), wykazały, że łagodna niewydolność wątroby nie wpływa na klirens lenalidomidu (ekspozycję osoczową na lek). Obecnie brak jest danych dotyczących pacjentów z umiarkowaną lub ciężką niewydolnością wątroby.²⁶

Inne czynniki

Analizy farmakokinetyki populacyjnej potwierdziły, że następujące czynniki nie mają istotnego klinicznie wpływu na klirens lenalidomidu u dorosłych pacjentów:

• masa ciała (zakres 33-135 kg)
• płeć
• rasa
• rodzaj nowotworu hematologicznego (szpiczak mnogi, zespoły mielodysplastyczne lub chłoniak z komórek płaszcza)²⁷