maksymalna tolerowana dawka
Maksymalna tolerowana dawka (MTD) to najwyższa dawka leku lub substancji, która może być podana bez wywołania nieakceptowalnych działań niepożądanych. Jest to kluczowy parametr w farmakologii klinicznej i toksykologii, stanowiący podstawę do ustalania dawkowania w badaniach klinicznych oraz w praktyce medycznej.
Określenie MTD jest jednym z głównych celów badań przedklinicznych oraz wczesnych faz badań klinicznych (faza I). W onkologii MTD jest szczególnie istotna, gdyż wiele leków przeciwnowotworowych ma wąski indeks terapeutyczny, a ich skuteczność często wiąże się z dawkami zbliżonymi do toksycznych. MTD ustala się poprzez stopniowe zwiększanie dawki aż do wystąpienia toksyczności limitującej dawkę (DLT).
Koncepcja MTD jest również ważna w kontekście indywidualizacji terapii, ponieważ maksymalna tolerowana dawka może różnić się w zależności od czynników genetycznych, stanu pacjenta, chorób współistniejących oraz interakcji lekowych. W nowoczesnych protokołach badań klinicznych coraz częściej stosuje się podejścia alternatywne do tradycyjnego ustalania MTD, takie jak metody adaptacyjne czy identyfikacja optymalnej dawki biologicznej.
Powiązane wpisy
- Leksykon leków
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie – Navelbine 30 mg
Przedkliniczne badania bezpieczeństwa winorelbiny, substancji czynnej leku Navelbine, wykazały jej potencjał genotoksyczny, manifestujący się uszkodzeniami chromosomów oraz możliwością indukcji aneuploidalności i poliploidalności, mimo braku mutagenności w teście Amesa. W modelach zwierzęcych potwierdzono działanie letalne na embrion i płód oraz właściwości teratogenne, co wskazuje na ryzyko śmierci zarodka oraz wystąpienia wad rozwojowych. Te dane są kluczowe dla oceny ryzyka stosowania winorelbiny w populacji kobiet w ciąży i podkreślają konieczność ostrożności w tej grupie pacjentów.
alkaloid Vinca, aneuploidalność, bezpieczeństwo kardiologiczne, działanie genotoksyczne, działanie mutagenne, efekt hemodynamiczny, lek przeciwnowotworowy, maksymalna tolerowana dawka, poliploidalność, teratogenność, test Amesa, toksyczność reprodukcyjna, wada rozwojowa, winorelbina, zaburzenia repolaryzacji - Leksykon leków
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie – Masultab 100 mg
Przedkliniczne badania bezpieczeństwa amisulprydu, substancji czynnej preparatu Masultab, wykazały brak istotnego ryzyka toksyczności ogólnoustrojowej, teratogenności, mutagenności oraz karcynogenności. Maksymalnie tolerowane dawki u zwierząt (szczury: 200 mg/kg/dobę, psy: 120 mg/kg/dobę) były 2-7-krotnie wyższe niż maksymalne zalecane dawki u ludzi, a obserwowane zmiany miały charakter efektów farmakologicznych bez znaczenia toksykologicznego. Badania karcynogenności na myszach (do 120 mg/kg/dobę) i szczurach (do 240 mg/kg/dobę) nie wykazały istotnego ryzyka nowotworowego, podobnie jak badania teratogenności na szczurach, królikach i myszach, które potwierdziły brak działania teratogennego amisulprydu.
- Leksykon leków
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie – Alneta 10 mg
Przedkliniczne badania bezpieczeństwa amlodypiny, substancji czynnej leku Alneta, wykazały, że podawanie dawkami około 50-krotnie przekraczającymi maksymalną zalecaną dawkę dla ludzi (10 mg, przeliczone na mg/kg masy ciała) może wpływać na przebieg porodu u zwierząt (szczury, myszy), powodując opóźnienie daty porodu, wydłużenie czasu trwania porodu oraz zmniejszoną przeżywalność potomstwa. W badaniach dotyczących płodności samców i samic szczurów, przy dawkach do 10 mg/kg/dobę (około 8-krotnie większych niż dawka dla ludzi przeliczona na mg/m² powierzchni ciała), nie stwierdzono wpływu na płodność, jednak przy dawkach porównywalnych do ludzkich (w mg/kg) u samców zaobserwowano obniżenie stężenia FSH i testosteronu, zmniejszenie gęstości nasienia, liczby dojrzałych spermatyd oraz komórek Sertoliego, co sugeruje potencjalny wpływ na funkcje rozrodcze.
aberracja chromosomowa, amlodypina, bezylan, działanie mutagenne, działanie rakotwórcze, gęstość nasienia, hormon folikulotropowy, komórki Sertoliego, maksymalna tolerowana dawka, mutacja genetyczna, płodność, potencjał mutagenny, potencjał rakotwórczy, przebieg ciąży, przeżywalność potomstwa, rozród, spermatydy, testosteron, toksyczność reprodukcyjna - Leksykon leków
Dawkowanie i sposób podawania – Sytena Plus 50 mg + 1000 mg
Dawkowanie leku Sytena Plus, zawierającego sytagliptynę (maksymalna dawka dobowa 100 mg) oraz metforminę (dawki 850 mg lub 1000 mg), powinno być indywidualnie dostosowane do schematu leczenia, skuteczności terapii i tolerancji leku. Standardowo stosuje się 50 mg sytagliptyny dwa razy na dobę, łącząc ją z dotychczasową dawką metforminy. W przypadku terapii skojarzonej z pochodnymi sulfonylomocznika lub insuliną, konieczne może być zmniejszenie ich dawek w celu ograniczenia ryzyka hipoglikemii. Sytena Plus jest podawana dwa razy dziennie podczas posiłków, co ma na celu zmniejszenie działań niepożądanych ze strony przewodu pokarmowego. U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek dawkowanie powinno być dostosowane do wartości GFR, z podziałem na 2-3 dawki dobowe metforminy i odpowiednie ograniczenia dawki sytagliptyny, np. przy GFR 30-44 ml/min maksymalna dawka metforminy wynosi 1000 mg, a sytagliptyny 50 mg, natomiast przy GFR <30 ml/min metformina jest przeciwwskazana, a sytagliptyna do 25 mg/dobę.
agonista receptora PPARγ, dieta cukrzycowa, działanie niepożądane przewodu pokarmowego, GFR, hipoglikemia, kwasica mleczanowa, leczenie skojarzone, leczenie skojarzone insuliną, maksymalna tolerowana dawka, monoterapia metforminą, niewyrównana glikemia, pochodna sulfonylomocznika, schemat leczenia, spożycie węglowodanów, sytagliptyna, terapia skojarzona z insuliną, wartość GFR, współczynnik przesączania kłębuszkowego, zaburzenie czynności nerek, zaburzenie czynności wątroby - Leksykon leków
Właściwości farmakokinetyczne – Sunitinib Bluefish 12,5 mg
Farmakokinetyka sunitynibu została oceniona u 135 zdrowych ochotników oraz 266 pacjentów z guzami litymi, wykazując spójne parametry w obu grupach. Po podaniu doustnym dawki 25-100 mg obserwuje się proporcjonalny wzrost AUC oraz Cmax, które osiągają maksimum po 6-12 godzinach (tmax). Lek ulega kumulacji przy wielokrotnym podawaniu, z 3-4-krotnym wzrostem stężenia sunitynibu i 7-10-krotnym wzrostem jego głównego aktywnego metabolitu, osiągając stan równowagi po 10-14 dniach, przy łącznym stężeniu 62,9-101 ng/ml. Sunitynib wiąże się z białkami osocza w 95%, a metabolit w 90%, a jego pozorna objętość dystrybucji wynosi 2230 L, co wskazuje na intensywną penetrację do tkanek. Metabolizm zachodzi głównie przez CYP3A4, a eliminacja odbywa się głównie przez kał (61%) i mocz (16%). Okres półtrwania wynosi 40-60 godzin dla sunitynibu i 80-110 godzin dla metabolitu. Nie obserwuje się istotnych zmian farmakokinetyki przy spożyciu posiłków ani podczas powtarzanych cykli terapii.
białko oporności raka piersi, biodostępność, BSA, CYP3A4, dezetylosunitynib, enzymy wątrobowe, farmakokinetyka populacyjna, fosforylacja receptorów, hemodializa, inhibitory CYP3A4, klasyfikacja Childa-Pugh, klirens, klirens kreatyniny, maksymalna tolerowana dawka, maksymalne stężenie w osoczu, nowotwory podścieliskowe przewodu pokarmowego, objętość dystrybucji, okres półtrwania, pole pod krzywą, schyłkowa niewydolność nerek, skala ECOG, stan równowagi dynamicznej - Leksykon leków
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie – Concoram 5 mg + 10 mg
Produkt leczniczy Concoram, zawierający bisoprolol fumaran oraz amlodypinę (w postaci bezylanu), przeszedł szczegółowe badania przedkliniczne oceniające bezpieczeństwo stosowania. W badaniach na szczurach i myszach amlodypina w dawkach około 50-krotnie wyższych niż maksymalna zalecana dawka dla ludzi (w przeliczeniu na mg/kg) powodowała opóźnienie i wydłużenie porodu oraz zmniejszoną przeżywalność potomstwa. W dawkach do 10 mg/kg/dobę (8-krotnie wyższych niż u ludzi, w przeliczeniu na mg/m²) nie stwierdzono negatywnego wpływu na płodność szczurów. Jednakże podawanie amlodypiny w dawce porównywalnej do ludzkiej przez 30 dni u samców szczurów skutkowało obniżeniem stężenia FSH i testosteronu, zmniejszeniem gęstości nasienia oraz liczby dojrzałych spermatyd i komórek Sertoliego. Długoterminowe badania (2 lata) nie wykazały działania rakotwórczego amlodypiny w dawkach do 2,5 mg/kg/dobę, a badania mutagenności nie potwierdziły działania mutagennego na poziomie genów i chromosomów.
amlodypina bezylan, badania farmakologiczne, badania przedkliniczne, badanie mutagenności, bisoprololu fumaran, dojrzałe spermatydy, działanie mutagenne, działanie rakotwórcze, działanie teratogenne, genotoksyczność, gęstość nasienia, hormon folikulotropowy, komórki Sertoliego, lek beta-adrenolityczny, maksymalna tolerowana dawka, opóźnienie porodu, potencjał rakotwórczy, resorpcja płodu, testosteron, toksyczność po podaniu wielokrotnym, toksyczny wpływ na reprodukcję, wada wrodzona, wpływ na płodność, wpływ na rozród, wydłużony poród, zmniejszona przeżywalność potomstwa - Leksykon leków
Wskazania do stosowania – Asitalip Combo 50 mg + 1000 mg
Asitalip Combo to preparat złożony zawierający sytagliptynę (50 mg chlorowodorku jednowodnego) oraz metforminę (1000 mg chlorowodorku) w formie tabletek powlekanych, przeznaczony dla dorosłych pacjentów z cukrzycą typu 2. Lek stosowany jest jako uzupełnienie diety i aktywności fizycznej w celu poprawy kontroli glikemii, szczególnie u pacjentów z niedostatecznie wyrównaną glikemią pomimo maksymalnej tolerowanej dawki metforminy w monoterapii lub u tych, którzy już przyjmują sytagliptynę i metforminę osobno, co pozwala na uproszczenie schematu leczenia. Preparat ma zastosowanie także w terapii potrójnej, w skojarzeniu z pochodną sulfonylomocznika, agonistą receptora PPARγ lub insuliną, u pacjentów z niewystarczającą kontrolą glikemii mimo stosowania dotychczasowych schematów terapeutycznych.
agonista receptora PPARγ, chlorowodorek jednowodny, cukrzyca typu 2, insulinoterapia, intensyfikacja leczenia, kontrola glikemii, maksymalna tolerowana dawka, metformina, monoterapia metforminą, niewyrównana glikemia, pochodna sulfonylomocznika, preparat złożony, produkt leczniczy, schemat leczenia, sytagliptyna, tabletka powlekana, terapia dwulekowa, terapia potrójnie skojarzona, tiazolidynedion, wytyczne leczenia cukrzycy - Leksykon leków
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie – Egiramlon 5 mg + 5 mg
Przedkliniczne badania bezpieczeństwa produktu leczniczego Egiramlon, zawierającego ramipryl i amlodypinę, wykazały, że ramipryl charakteryzuje się brakiem toksyczności ostrej u psów i gryzoni oraz wykazuje farmakodynamiczne efekty przy długotrwałym podawaniu, takie jak zmiany elektrolitowe i przerost aparatu przykłębuszkowego przy dawkach do 250 mg/kg/dobę. Dobrze tolerowane dawki wynosiły odpowiednio: szczury 2 mg/kg m.c./dobę, psy 2,5 mg/kg m.c./dobę, małpy 8 mg/kg m.c./dobę. Istotne jest nieodwracalne uszkodzenie nerek u młodych szczurów po pojedynczej dawce oraz u potomstwa szczurów po podaniu 50 mg/kg m.c. lub więcej w ciąży i laktacji. Ramipryl nie wykazał działania teratogennego, mutagennego ani genotoksycznego. Amlodypina w badaniach reprodukcyjnych u szczurów i myszy powodowała zaburzenia porodu przy dawkach około 50-krotnie wyższych niż maksymalne dawki kliniczne, natomiast dawki do 10 mg/kg/dobę nie wpływały negatywnie na płodność. Jednakże podawanie bezylanu amlodypiny samcom szczurów w dawce porównywalnej do ludzkiej skutkowało obniżeniem stężeń folikulotropiny i testosteronu oraz zmniejszeniem parametrów spermatogenezy.
amlodypina, aparat przykłębuszkowy, dawka terapeutyczna, działanie karcynogenne, działanie teratogenne, Egiramlon, elektrolity w osoczu, folikulotropina, genotoksyczność, gęstość plemników, inhibitor konwertazy angiotensyny, komórki Sertoliego, maksymalna tolerowana dawka, nadciśnienie tętnicze, płodność, ramipryl, rozdęcie miedniczki nerkowej, testosteron, toksyczność ostra, toksyczność reprodukcyjna, uszkodzenie nerek - Leksykon leków
Właściwości farmakokinetyczne – Sunitinib Synthon 25 mg
Farmakokinetyka sunitynibu została szczegółowo zbadana u 135 zdrowych ochotników oraz 266 pacjentów z guzami litymi, wykazując podobny profil w obu grupach. W zakresie dawek 25-100 mg obserwuje się liniową zależność między dawką a AUC oraz Cmax, z kumulacją leku i jego aktywnego metabolitu (3-4-krotny wzrost sunitynibu, 7-10-krotny metabolitu) osiągającą stan równowagi po 10-14 dniach. Docelowe stężenie łącznego leku i metabolitu wynosi 62,9–101 ng/ml, co jest skuteczne w hamowaniu fosforylacji receptorów. Sunitynib osiąga Cmax po 6-12 godzinach, a jego biodostępność nie jest zależna od pokarmu. Lek wiąże się silnie z białkami osocza (95%), ma dużą objętość dystrybucji (2230 l) i jest metabolizowany głównie przez CYP3A4 do aktywnego dezetylosunitynibu. Wydalanie odbywa się głównie z kałem (61%) i w mniejszym stopniu przez nerki (16%). Okres półtrwania sunitynibu wynosi 40-60 godzin, a metabolitu 80-110 godzin. Klirens pozorny (CL/F) wynosi 34-62 l/h.
AlAT, AspAT, AUC, białko oporności raka piersi, biodostępność leku, Cmax, CYP3A4, cytochrom P450, dezetylosunitynib, farmakokinetyka populacyjna, fosforylacja receptorów, GIST, hemodializa, interakcja międzylekowa, izoenzym CYP3A4, klasyfikacja Child-Pugh, klirens kreatyniny, klirens leku, maksymalna tolerowana dawka, objętość dystrybucji, okres półtrwania, powierzchnia ciała, rak nerkowokomórkowy z przerzutami, schyłkowa niewydolność nerek, skala ECOG, stan równowagi dynamicznej, sunitynib, wiązanie z białkami osocza - Leksykon leków
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie – Symamis 100 mg
Analiza przedkliniczna amisulprydu, substancji czynnej leku Symamis, wykazała korzystny profil bezpieczeństwa bez istotnego ryzyka toksyczności ogólnoustrojowej ani narządowej. W badaniach na szczurach i psach dawki maksymalnie tolerowane wynosiły odpowiednio 200 mg/kg/dobę i 120 mg/kg/dobę, co odpowiada 2-7-krotności maksymalnej zalecanej dawki u ludzi (AUC). Zaobserwowane zmiany były przewidywalnymi efektami farmakologicznymi lub nieistotnymi toksykologicznie. Długoterminowe badania karcynogenności na myszach (do 120 mg/kg/dobę) i szczurach (do 240 mg/kg/dobę, 1,5-4,5-krotność ekspozycji AUC u ludzi) nie wykazały potencjału rakotwórczego. Testy genotoksyczności in vitro i in vivo potwierdziły brak mutagenności amisulprydu.
amisulpryd, badanie in vitro, badanie in vivo, badanie przedkliniczne, dawka terapeutyczna, działanie teratogenne, efekt farmakologiczny, genotoksyczność, maksymalna tolerowana dawka, pole pod krzywą stężenia, potencjał mutagenny, potencjał rakotwórczy, substancja czynna, toksyczność ogólna, toksyczność reprodukcyjna, uszkodzenie materiału genetycznego, wada rozwojowa - Leksykon leków
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie – Wamlox 10 mg + 160 mg
Dane przedkliniczne dotyczące bezpieczeństwa stosowania leku Wamlox, zawierającego amlodypinę i walsartan, wskazują na występowanie działań niepożądanych przy ekspozycjach wielokrotnie przekraczających dawki kliniczne (1,9-13× dla walsartanu i amlodypiny). W badaniach na szczurach zaobserwowano zmiany zapalne i owrzodzenia błony śluzowej żołądka, zmiany nefropatyczne (bazofilia, szkliwienie, rozstrzeń kanalików, wałeczki nerkowe, zapalenie limfocytarne) oraz zaburzenia rozwojowe płodu (rozszerzone moczowody, zaburzenia kostnienia mostka, nieskostniałe paliczki) przy dawkach około 10-12-krotnie wyższych niż kliniczne (walsartan 160 mg, amlodypina 10 mg). Walsartan w dawkach 200-600 mg/kg mc. indukował u szczurów zmniejszenie parametrów erytrocytarnych oraz nefropatię, a u małp szerokonosych zmiany te były bardziej nasilone, w tym przerost komórek aparatu przykłębuszkowego, co jest uznawane za efekt farmakologiczny związany z przewlekłym niedociśnieniem tętniczym. Nie stwierdzono działania mutagennego ani rakotwórczego amlodypiny w dawkach do 2,5 mg/kg/dobę.
aparat przykłębuszkowy, bazofilia, działanie mutagenne, erytrocyty, genotoksyczność, gęstość nasienia, hematokryt, hemodynamika nerek, hormon folikulotropowy, kanaliki nerkowe, komórki Sertoliego, kreatynina, maksymalna tolerowana dawka, mocznik, nadżerki błony śluzowej żołądka, nefropatia, niedociśnienie tętnicze, rozwój zarodka i płodu, spermatydy, stan zapalny warstwy gruczołowej żołądka, stężenie hemoglobiny, testosteron, toksyczność po podaniu wielokrotnym, układ krwiotwórczy, wałeczki nerkowe, zapalenie limfocytarne - Leksykon substancji czynnych
Amisulpryd – Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Przedkliniczne badania toksyczności amisulprydu wykazały, że zmiany obserwowane u zwierząt laboratoryjnych przy dawkach poniżej maksymalnej dawki tolerowanej (MTD) są głównie związane z farmakologicznym działaniem substancji i nie mają istotnego znaczenia toksykologicznego. Maksymalne tolerowane dawki amisulprydu wynosiły 200 mg/kg m.c./dobę u szczurów (2-krotnie większa AUC niż u ludzi) oraz 120 mg/kg m.c./dobę u psów (7-krotnie większa AUC niż u ludzi). Badania wielokrotnego podawania nie wykazały istotnych zaburzeń czynności narządów, a toksyczność była powiązana z farmakodynamicznym profilem leku. W badaniach rakotwórczości u szczurów i myszy, przy dawkach do 240 mg/kg m.c./dobę i 120 mg/kg m.c./dobę odpowiednio, nie stwierdzono ryzyka istotnego dla ludzi, mimo obserwacji hormonozależnych guzów u szczurów, które nie mają klinicznego przełożenia na pacjentów. Amisulpryd nie wykazywał działania genotoksycznego ani teratogennego w badaniach na różnych gatunkach zwierząt.
amisulpryd, badanie rakotwórczości, badanie reprodukcyjne, badanie toksyczności, działanie farmakologiczne substancji, działanie genotoksyczne, działanie mutagenne, działanie rakotwórcze, działanie teratogenne, efekt toksyczny, ekspozycja na substancję, genotoksyczność, guz hormonozależny, karcynogenność, maksymalna dawka tolerowana, maksymalna tolerowana dawka, profil bezpieczeństwa, teratogenność, toksyczność amisulprydu, toksyczność reprodukcyjna, wpływ na rozwój płodu, wydzielanie prolaktyny, zmniejszenie płodności - Leksykon leków
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie – Gaxenim 0,5 mg
Przedkliniczne badania fingolimodu przeprowadzone na myszach, szczurach, psach i małpach wykazały istotne efekty na układ limfatyczny (limfopenia, zanik tkanki limfoidalnej), płuca (przyrost masy, hipertrofia mięśni gładkich), serce (ujemny efekt chronotropowy, wzrost ciśnienia krwi, zmiany okołonaczyniowe, zwyrodnienie mięśnia sercowego) oraz naczynia krwionośne (waskulopatia u szczurów przy dawkach ≥0,15 mg/kg mc., odpowiadających 4-krotności ekspozycji AUC u ludzi przy dawce 0,5 mg/dobę). W badaniach rakotwórczości nie stwierdzono działania u szczurów przy dawkach do 2,5 mg/kg mc. (50-krotność ekspozycji AUC u ludzi), natomiast u myszy zaobserwowano wzrost częstości chłoniaków złośliwych przy dawkach ≥0,25 mg/kg mc. (6-krotność ekspozycji AUC). Fingolimod nie wykazywał działania mutagennego ani klastogennego. W zakresie reprodukcji, lek nie wpływał na płodność szczurów nawet przy dawce 10 mg/kg mc. (150-krotność ekspozycji AUC), jednak wykazywał działanie teratogenne już od 0,1 mg/kg mc., co odpowiada ekspozycji terapeutycznej u ludzi, powodując wady wrodzone takie jak przetrwały pień tętniczy i wada przegrody komorowej.
chłoniak złośliwy, działanie mutagenne, działanie teratogenne, efekt chronotropowy ujemny, ekspozycja układowa, fingolimod, hemocyjanina, hipertrofia mięśni gładkich, limfopenia, maksymalna tolerowana dawka, mineralna gęstość kości, opóźnione dojrzewanie płciowe, osłabiona odpowiedź immunologiczna, potencjał rakotwórczy, przerost tkanki mięśniowej, przetrwały pień tętniczy, śmiertelność zarodka, toksyczność matczyna, wada przegrody komorowej, waskulopatia, węzeł chłonny, zaburzenie neurobehawioralne, zanik tkanki limfoidalnej - Leksykon leków
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie – Masultab 200 mg
Przedkliniczne badania toksykologiczne amisulprydu wykazały brak istotnego ryzyka ogólnego, uszkodzenia narządów, działania teratogennego, mutagennego oraz rakotwórczego. Maksymalnie tolerowane dawki u zwierząt (szczury: 200 mg/kg/dobę, psy: 120 mg/kg/dobę) były 2-7-krotnie wyższe pod względem wartości AUC niż maksymalne dawki zalecane u ludzi. Badania karcynogenności na myszach (do 120 mg/kg/dobę) i szczurach (do 240 mg/kg/dobę) nie wykazały działania rakotwórczego, a testy mutagenności potwierdziły brak potencjału genotoksycznego. Wpływ na rozrodczość oceniano na szczurach, królikach i myszach, gdzie nie stwierdzono działania teratogennego.
amisulpryd, badanie karcynogenności, badanie kliniczne, badanie teratogenne, badanie toksykologiczne, dawka terapeutyczna, działanie mutagenne, działanie rakotwórcze, działanie teratogenne, efekt farmakologiczny, maksymalna tolerowana dawka, potencjał genotoksyczny, profil bezpieczeństwa leku, test mutagenności, wpływ na rozrodczość - Leksykon leków
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie – Masultab 400 mg
Kompleksowa analiza badań przedklinicznych amisulprydu wykazała brak istotnego ryzyka toksycznego dla organizmu, w tym brak działania teratogennego, mutagennego oraz rakotwórczego. W badaniach na szczurach i psach maksymalne tolerowane dawki wynosiły odpowiednio 200 mg/kg/dobę i 120 mg/kg/dobę, co odpowiada 2-7-krotnie wyższym wartościom AUC niż maksymalne zalecane dawki u ludzi. Zaobserwione zmiany po podaniu amisulprydu miały charakter farmakologiczny lub nie miały istotnego znaczenia toksykologicznego, co potwierdza bezpieczeństwo stosowania substancji w dawkach terapeutycznych.
- Leksykon leków
Wpływ na płodność, ciążę i laktację – Vortemyel 1 mg
Bortezomib, inhibitor proteasomu stosowany w leczeniu onkologicznym (produkt leczniczy Vortemyel), wymaga szczególnej ostrożności u pacjentek w wieku rozrodczym, w ciąży oraz karmiących piersią. Ze względu na potencjalne ryzyko teratogenne, pacjenci obu płci muszą stosować skuteczną antykoncepcję podczas terapii oraz przez co najmniej 3 miesiące po jej zakończeniu. Dane kliniczne dotyczące ekspozycji na bortezomib w ciąży są ograniczone, a badania na zwierzętach (szczury, króliki) nie wykazały negatywnego wpływu na rozwój zarodka i płodu przy maksymalnych tolerowanych dawkach, jednak brak jest danych dotyczących wpływu na przebieg porodu i rozwój pourodzeniowy potomstwa. Stosowanie bortezomibu w ciąży jest przeciwwskazane, chyba że korzyści kliniczne dla matki przewyższają ryzyko dla płodu, a pacjentka musi być poinformowana o potencjalnym zagrożeniu. Karmienie piersią jest bezwzględnie przeciwwskazane podczas terapii z powodu braku danych o przenikaniu leku do mleka i ryzyka działań niepożądanych u niemowląt.
badanie teratogenne, bortezomib, działanie niepożądane, działanie teratogenne, inhibitor proteasomu, leczenie onkologiczne, maksymalna tolerowana dawka, metoda antykoncepcji, mleko kobiece, Program Zapobiegania Ciąży, przeciwwskazanie do karmienia piersią, rozwój zarodka, talidomid, terapia skojarzona, Vortemyel, wada wrodzona, zachowanie płodności - Leksykon leków
Wpływ na płodność, ciążę i laktację – Bortezomib Eugia 3,5 mg
Bortezomib Eugia (3,5 mg, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań) wymaga szczególnej ostrożności u kobiet w wieku rozrodczym, ciężarnych oraz karmiących piersią. Pacjentki i pacjenci w wieku rozrodczym muszą stosować skuteczne metody antykoncepcji podczas terapii oraz przez 3 miesiące po jej zakończeniu. Brak jest wystarczających danych klinicznych dotyczących bezpieczeństwa stosowania bortezomibu w ciąży, a badania przedkliniczne nie wykazały teratogenności, jednak pełne badania teratogenne i dotyczące wpływu na rozwój pourodzeniowy nie zostały przeprowadzone. Stosowanie bortezomibu w ciąży jest dopuszczalne jedynie, gdy korzyści dla matki przewyższają potencjalne ryzyko dla płodu. W przypadku terapii skojarzonej z talidomidem, należy szczególnie przestrzegać zasad „Programu Zapobiegania Ciąży Thalidomide” ze względu na udowodnione działanie teratogenne talidomidu. Karmienie piersią powinno być przerwane na czas leczenia bortezomibem z powodu potencjalnego ryzyka działań niepożądanych u niemowląt.
antykoncepcja, badanie przedkliniczne, badanie teratogenne, bortezomib, charakterystyka produktu leczniczego, działanie niepożądane, działanie teratogenne, ekspozycja na bortezomib, kobieta w wieku rozrodczym, maksymalna tolerowana dawka, Program Zapobiegania Ciąży, roztwór do wstrzykiwań, rozwój pourodzeniowy, rozwój zarodkowo-płodowy, terapia bortezomibem, terapia skojarzona z talidomidem, test ciążowy, wada wrodzona, zachowanie płodności - Leksykon leków
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie – Amipryd 100 mg
Przedkliniczne badania bezpieczeństwa amisulprydu, substancji czynnej preparatu Amipryd, obejmowały ocenę toksyczności ogólnoustrojowej, narządowej, teratogenności, mutagenności oraz potencjału rakotwórczego. Maksymalnie tolerowane dawki u zwierząt doświadczalnych (szczury: 200 mg/kg/dobę, psy: 120 mg/kg/dobę) były 2-7 razy wyższe niż maksymalne zalecane dawki u ludzi, oceniane na podstawie AUC. Badania rakotwórczości na szczurach i myszach, przy ekspozycji przekraczającej 1,5-4,5-krotnie ludzką, nie wykazały istotnego ryzyka kancerogennego. W badaniach reprodukcyjnych stosowano dawki do 500 mg/kg/dobę (myszy), jednak bez systematycznej oceny farmakokinetycznej ekspozycji.
amisulpryd, badanie genotoksyczności, badanie rakotwórczości, badanie reprodukcyjne, działanie rakotwórcze, maksymalna tolerowana dawka, mutagenność, parametr farmakokinetyczny, pole pod krzywą stężenia leku, potencjał mutagenny, potencjał rakotwórczy, potencjał teratogenny, proces reprodukcyjny, profil bezpieczeństwa, ryzyko kancerogenne, teratogenność, toksyczność narządowa, toksyczność ogólna - Leksykon leków
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie – Cardilopin 2,5 mg
Przedkliniczne badania amlodypiny wykazały, że dawki około 50-krotnie przekraczające maksymalną zalecaną dawkę dla ludzi (w przeliczeniu na mg/kg masy ciała) powodują toksyczny wpływ na rozród u szczurów i myszy, objawiający się opóźnieniem porodu, wydłużeniem jego czasu oraz zmniejszoną przeżywalnością potomstwa. W badaniach dotyczących płodności, podawanie amlodypiny do 10 mg/kg/dobę (8-krotnie większej dawki niż u ludzi w przeliczeniu na mg/m² powierzchni ciała) nie wpłynęło na płodność szczurów. Jednakże w innym badaniu, przy dawce porównywalnej do ludzkiej (mg/kg), u samców zaobserwowano istotne zmiany hormonalne, takie jak obniżenie stężenia FSH i testosteronu, a także zmniejszenie gęstości nasienia, liczby dojrzałych spermatyd i komórek Sertoliego po 30 dniach podawania.
- Leksykon leków
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie – Zahron Combi 20 mg + 5 mg
Przedkliniczne badania bezpieczeństwa produktu leczniczego Zahron Combi, zawierającego rozuwastatynę i amlodypinę, nie wykazały istotnych zagrożeń dla ludzi przy ekspozycji klinicznej. Rozuwastatyna w badaniach toksyczności po wielokrotnym podaniu wywołała zmiany histopatologiczne w wątrobie u myszy i szczurów oraz wpływ na pęcherzyk żółciowy u psów, jednak te efekty nie zostały potwierdzone u małp ani w badaniach klinicznych. W toksyczności reprodukcyjnej u szczurów przy dawkach toksycznych dla samic (wielokrotnie przekraczających dawkę terapeutyczną) zaobserwowano zmniejszenie wielkości miotu, masy ciała noworodków oraz przeżywalności potomstwa. Nie przeprowadzono specyficznych badań wpływu rozuwastatyny na kanał potasowy hERG.
badanie farmakologiczne, badanie mutagenności, badanie toksyczności, dawka toksyczna, działanie mutagenne, działanie rakotwórcze, ekspozycja kliniczna, ekspozycja ogólnoustrojowa, gęstość nasienia, hormon folikulotropowy, kanał potasowy hERG, komórka Sertoliego, maksymalna tolerowana dawka, pęcherzyk żółciowy, rozuwastatyna i amlodypina, spermatyda, testosteron, toksyczność jąder, toksyczność reprodukcyjna, zmiana histopatologiczna wątroby - Leksykon leków
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie – Dipromal 200 mg
Przedkliniczne badania bezpieczeństwa magnezu walproinianu, substancji czynnej preparatu Dipromal, wykazały istotne zmiany w układzie rozrodczym zwierząt doświadczalnych. U dorosłych szczurów i psów podawano dawki odpowiednio 1250 mg/kg mc./dobę i 150 mg/kg mc./dobę, co skutkowało zwyrodnieniami jąder, zanikiem tkanki jądrowej, nieprawidłowościami w spermatogenezie oraz zmniejszeniem masy jąder. U młodych szczurów zmniejszenie masy jąder obserwowano jedynie przy dawkach przekraczających 240 mg/kg mc./dobę (dootrzewnowo lub dożylnie), bez zmian histopatologicznych. Przy dawkach do 90 mg/kg mc./dobę nie stwierdzono wpływu na narządy rozrodcze samców. W badaniach płodności u szczurów dawki do 350 mg/kg mc./dobę nie wpływały istotnie na płodność, choć u ludzi męska niepłodność jest znanym działaniem niepożądanym walproinianu.
badanie płodności, działanie rakotwórcze, działanie teratogenne, magnez walproinianu, maksymalna tolerowana dawka, potencjał mutagenny, spermatogeneza, toksyczność przewlekła, toksyczność wielokrotnych dawek, włókniakomięsak, zaburzenia spermatogenezy, zanik jąder, zanik tkanki jądrowej, zmiana histopatologiczna, zwyrodnienie jąder, zwyrodnienie nasieniowodu - Leksykon substancji czynnych
Dapoksetyna – Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Dapoksetyna, substancja czynna produktu leczniczego Priligy (dostępnego w dawkach 30 mg i 60 mg), została poddana szerokim badaniom przedklinicznym obejmującym farmakologiczną ocenę bezpieczeństwa, toksykologię dawki wielokrotnej, genotoksyczność, rakotwórczość, potencjał uzależniający, skutki odstawienia, fototoksyczność oraz wpływ na reprodukcję. Badania przeprowadzono na różnych gatunkach zwierząt (myszy, szczury, króliki, psy, małpy) przy zastosowaniu najwyższych tolerowanych dawek, często przekraczających 100-krotność dawki stosowanej u ludzi. Farmakokinetyczne wskaźniki ekspozycji (Cmax, AUC0-24h) przy maksymalnych dawkach tolerowanych u zwierząt były zbliżone lub wyższe niż u ludzi przy maksymalnej dawce 60 mg. W badaniach długoterminowych na szczurach (225 mg/kg/dobę przez 2 lata) i myszach transgenicznych Tg.rasH2 (100-200 mg/kg/dobę) nie wykazano potencjału rakotwórczego, a ekspozycja mierzona AUC była dwukrotnie wyższa lub niższa niż u ludzi odpowiednio. Badania reprodukcyjne na szczurach nie wykazały wpływu na płodność, rozrodczość ani morfologię narządów rozrodczych, a badania na szczurach i królikach nie potwierdziły embriotoksyczności ani fetotoksyczności.
badanie rakotwórczości, bezpieczeństwo przedkliniczne, biokonwersja dapoksetyny, dapoksetyna, ekspozycja farmakologiczna, embriotoksyczność, fetotoksyczność, fototoksyczność, maksymalna tolerowana dawka, mysz transgeniczna, narażenie organizmu, potencjał genotoksyczny, potencjał uzależniający, Priligy, stan stacjonarny, toksykologia dawki wielokrotnej, toksykologia genetyczna - Leksykon leków
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie – Retrovir 50 mg/5 ml
Badania przedkliniczne dotyczące mutagenności zydowudyny wykazały zróżnicowane wyniki w zależności od modelu i metody badawczej. Test Amesa nie potwierdził działania mutagennego, natomiast badania in vitro na komórkach chłoniaka myszy oraz transformacji komórkowej wykazały słabe lub pozytywne działanie mutagenne. W badaniach na limfocytach ludzkich in vitro oraz w testach jąderkowych u myszy i szczurów stwierdzono uszkodzenia chromosomowe, choć badania cytogenetyczne na szczurach in vivo nie potwierdziły tych uszkodzeń. U pacjentów z AIDS (n=11) leczonych Retrovirem zaobserwowano zwiększoną częstość pęknięć chromosomów. Zydowudyna inkorporuje się do DNA leukocytów dorosłych pacjentów oraz noworodków (w tym u kobiet ciężarnych), co potwierdzono także w modelach małpich, gdzie ekspozycja na kombinację zydowudyny i lamiwudyny prowadziła do większej inkorporacji analogów nukleozydów i skróceń telomerów w tkankach płodu, choć kliniczne znaczenie tych obserwacji pozostaje nieustalone.
analog nukleozydu, badanie cytogenetyczne, badanie kliniczne, chłoniak myszy, genotoksyczność przezłożyskowa, lamiwudyna, leukocyt, limfocyty krwi obwodowej, maksymalna tolerowana dawka, mutagenność, nowotwór nabłonkowy pochwy, nowotwór płuc, potencjał mutagenny, potencjał rakotwórczy, rakotwórczość przezłożyskowa, skrócenie telomerów, test Amesa, test jąderkowy, transformacja komórkowa, transmisja wertykalna, uszkodzenie chromosomowe, włączanie do DNA, zakażenie HIV-1, zydowudyna - Leksykon leków
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie – Doxanorm 4 mg
Przedkliniczne badania bezpieczeństwa doksazosyny, substancji czynnej leku Doxanorm, obejmowały ocenę potencjału karcynogennego, mutagennego oraz wpływu na płodność. Długoterminowe badania karcynogenności na szczurach i myszach, z dawkami odpowiednio do 40 mg/kg mc./dobę (8-krotność AUC dla dawki 16 mg/dobę u ludzi) oraz 120 mg/kg mc./dobę (4-krotność AUC), nie wykazały działania rakotwórczego. Testy mutagenności przeprowadzone na różnych modelach nie potwierdziły działania mutagennego doksazosyny ani jej metabolitów na poziomie chromosomalnym i subchromosomalnym. W badaniach wpływu na funkcje rozrodcze u samców szczurów zaobserwowano zmniejszenie płodności przy dawce 20 mg/kg mc./dobę (4-krotność AUC dla dawki 12 mg/dobę u ludzi), jednak efekt ten był całkowicie odwracalny po 2 tygodniach od zaprzestania podawania leku. Niższe dawki 5 i 10 mg/kg mc./dobę nie wpływały na płodność.
badanie mutagenności, bezpieczeństwo genetyczne, doksazosyna, Doxanorm, działanie mutagenne, działanie rakotwórcze, efekt odwracalny, ekspozycja ustrojowa, funkcja rozrodcza, maksymalna tolerowana dawka, mutacja genetyczna, płodność samca, potencjał karcynogenny, profil bezpieczeństwa, zmniejszenie płodności - Leksykon leków
Właściwości farmakokinetyczne – Klertis 12,5 mg
Farmakokinetyka sunitynibu została szczegółowo zbadana u 135 zdrowych ochotników oraz 266 pacjentów z guzami litymi, wykazując podobne profile w obu grupach. Po doustnym podaniu maksymalne stężenie w osoczu (Cmax) osiągane jest po 6-12 godzinach (tmax), a przyjmowanie pokarmu nie wpływa na biodostępność leku. Sunitynib i jego aktywny metabolit wiążą się silnie z białkami osocza (odpowiednio 95% i 90%), a objętość dystrybucji wynosi 2230 l, co wskazuje na szeroką penetrację do tkanek. W zakresie dawek 25-100 mg farmakokinetyka jest liniowa, a podczas wielokrotnego podawania dochodzi do kumulacji stężenia sunitynibu (3-4-krotne zwiększenie) i metabolitu (7-10-krotne zwiększenie), osiągając stan równowagi między 10. a 14. dniem terapii z łącznym stężeniem osoczowym 62,9-101 ng/ml. Metabolizm sunitynibu odbywa się głównie przez CYP3A4, co wymaga unikania jednoczesnego stosowania silnych inhibitorów lub induktorów tego enzymu. Eliminacja zachodzi głównie z kałem (61%) i w mniejszym stopniu z moczem (16%), a okres półtrwania wynosi około 40-60 godzin dla sunitynibu i 80-110 godzin dla metabolitu.
aktywność AlAT, białko oporności raka piersi, białko osocza, cytochrom P450, dezetylosunitynib, ekspozycja ogólnoustrojowa, farmakokinetyka sunitynibu, fosforylacja receptorów, guz lity, hemodializa, induktor enzymatyczny, izoenzym CYP3A4, klasyfikacja Childa-Pugh, klirens kreatyniny, klirens leku, maksymalna tolerowana dawka, maksymalne stężenie w osoczu, nowotwór podścieliskowy przewodu pokarmowego, objętość dystrybucji, okres półtrwania, pole pod krzywą stężenia leku, powierzchnia ciała, rak nerkowokomórkowy z przerzutami, schyłkowa niewydolność nerek, stan równowagi stężeń, substrat BCRP, zaburzenie czynności wątroby - Leksykon leków
Właściwości farmakokinetyczne – Suganet 25 mg
Sunitynib wykazuje liniową farmakokinetykę w zakresie dawek 25-100 mg, z proporcjonalnym wzrostem AUC i Cmax. Po podaniu doustnym osiąga maksymalne stężenie w osoczu (Cmax) po 6-12 godzinach, a stan równowagi stężeń osiągany jest po 10-14 dniach terapii, z łącznym stężeniem osoczowym sunitynibu i jego głównego metabolitu w zakresie 62,9-101 ng/ml. Lek charakteryzuje się wysokim wiązaniem z białkami osocza (95% dla sunitynibu i 90% dla metabolitu) oraz dużą objętością dystrybucji (Vd = 2230 l), co wskazuje na znaczną penetrację do tkanek. Sunitynib jest metabolizowany głównie przez izoenzym CYP3A4 do czynnego metabolitu dezetylosunitynibu, który odpowiada za 23-37% całkowitej ekspozycji na lek. Eliminacja odbywa się głównie z kałem (61% dawki) oraz w mniejszym stopniu z moczem (16% dawki), a okres półtrwania wynosi 40-60 godzin dla sunitynibu i 80-110 godzin dla metabolitu. Wielokrotne podawanie powoduje kumulację stężenia sunitynibu (3-4-krotną) oraz metabolitu (7-10-krotną).
AUC, białko oporności raka piersi, biodostępność leku, cytochrom P450 CYP3A4, dezetylosunitynib, enzymy wątrobowe, fosforylacja receptorów, GIST, guz lity, inhibitor CYP3A4, izoenzymy cytochromu P450, klasyfikacja Childa-Pugha, klirens kreatyniny, maksymalna tolerowana dawka, objętość dystrybucji, okres półtrwania leku, schyłkowa niewydolność nerek, skala ECOG, stała inhibicji, sunitynib, wiązanie z białkami osocza, zaburzenia czynności nerek, zaburzenia czynności wątroby, zdrowy ochotnik - Leksykon leków
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie – Plerixafor Biofar 20 mg/ml
Przedkliniczne badania bezpieczeństwa pleryksaforu obejmowały ocenę toksyczności ostrej i przewlekłej, działania farmakologicznego, potencjału teratogennego oraz właściwości genotoksycznych. W badaniach toksyczności ostrej u gryzoni podanie podskórne pojedynczej dawki wywołało przemijające objawy nerwowo-mięśniowe, takie jak brak koordynacji, duszność i kurcze mięśniowe. W badaniach przewlekłych obserwowano zwiększenie liczby leukocytów, zwiększone wydalanie wapnia i magnezu z moczem, nieznaczne powiększenie masy śledziony, biegunki i tachykardię. Histopatologicznie stwierdzono krwiotworzenie pozaszpikowe w wątrobie i śledzionie. Margines ekspozycji u młodych szczurów przy maksymalnej tolerowanej dawce (MTD) był co najmniej 18-krotnie wyższy niż największa dawka kliniczna stosowana u dzieci do 18 lat. W badaniach receptorowych in vitro pleryksafor w stężeniu 5 µg/mL wykazywał umiarkowane lub silne powinowactwo do receptorów presynaptycznych układu nerwowego (kanały wapniowe typu N, potasowe SKCa, receptory H3, M1, M2, α1B, α2C, Y/Y1, NMDA), jednak kliniczne znaczenie tych interakcji pozostaje nieustalone.
angiogeneza, ataksja, badanie histopatologiczne, cewiak nerwowy, chłoniak nieziarniczy, duszność, dysplazja szkieletowa, działanie teratogenne, glejak, hematopoeza, hematopoeza pozaszpikowa, hiperkalciuria, kanał potasowy SKCa, kanał wapniowy typu N, leukocytoza, maksymalna tolerowana dawka, móżdżek, ostra białaczka limfoblastyczna, pleryksafor, receptor adrenergiczny, receptor histaminowy H3, receptor muskarynowy, receptor neuropeptydu, receptor NMDA, resorpcja płodu, sedacja, tachykardia, wada wrodzona - Leksykon substancji czynnych
Doksazosyna – Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Dane przedkliniczne dotyczące doksazosyny wskazują na brak działania rakotwórczego w badaniach karcynogenności przeprowadzonych na szczurach i myszach przy maksymalnych tolerowanych dawkach odpowiednio 40 mg/kg mc./dobę i 120 mg/kg mc./dobę, co odpowiada ekspozycji AUC 8- i 4-krotnie wyższej niż u ludzi przy dawce 16 mg/dobę. Badania mutagenności nie wykazały działania mutagennego na poziomie chromosomalnym i subchromosomalnym. W zakresie wpływu na płodność, u samców szczurów zaobserwowano odwracalne zmniejszenie płodności przy dawce 20 mg/kg mc./dobę (4-krotność ekspozycji u ludzi przy dawce 12 mg/dobę), natomiast dawki 5 i 10 mg/kg mc./dobę nie wywołały takiego efektu. Nie stwierdzono działania teratogennego, choć przy dawkach około 300-krotnie przekraczających maksymalną dawkę dla człowieka odnotowano zmniejszoną przeżywalność płodów.
AUC, badanie toksyczności, doksazosyna, działanie mutagenne, działanie rakotwórcze, działanie teratogenne, ekspozycja ustrojowa, genotoksyczność, karcynogeneza, kumulacja w mleku, maksymalna tolerowana dawka, mutageneza, obszar AUC, płodność męska, pole pod krzywą stężenia, potencjał genotoksyczny, przenikanie do mleka, przeżywalność płodu, stężenie w osoczu, układ pokarmowy, wady rozwojowe płodu, znakowanie izotopowe - Leksykon leków
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie – Simratio 10 10 mg
Przedkliniczne badania symwastatyny, substancji czynnej produktu Simratio, potwierdziły jej mechanizm działania jako inhibitora reduktazy HMG-CoA, kluczowego enzymu w biosyntezie cholesterolu. Badania toksyczności po podaniu dawek wielokrotnych nie wykazały nieoczekiwanych efektów toksycznych, a obserwowane zmiany były zgodne z farmakologicznym profilem leku. Testy genotoksyczności nie wykazały potencjału mutagennego ani genotoksycznego, a długoterminowe badania rakotwórczości nie potwierdziły zwiększonego ryzyka nowotworów, co wskazuje na korzystny profil bezpieczeństwa substancji w warunkach klinicznych.
badania długoterminowe, biosynteza cholesterolu, inhibitor syntezy cholesterolu, maksymalna tolerowana dawka, model zwierzęcy, płodność, potencjał genotoksyczny, potencjał mutagenny, potencjał rakotwórczy, reduktaza HMG-CoA, ryzyko teratogenne, symwastatyna, toksyczność wielokrotna, toksyczny wpływ, zaburzenia funkcji rozrodczych, zniekształcenia płodu