Właściwości farmakokinetyczne
Sunitinib MSN 37,5 mg

Właściwości farmakokinetyczne sunitynibu

Właściwości farmakokinetyczne sunitynibu zostały szczegółowo ocenione w badaniach obejmujących 135 zdrowych ochotników oraz 266 pacjentów z guzami litymi. Analizy wykazały podobny profil farmakokinetyczny sunitynibu zarówno u pacjentów z różnymi typami guzów litych, jak i u zdrowych ochotników.¹

Proporcjonalność dawki i kumulacja

W zakresie dawkowania od 25 do 100 mg obserwuje się proporcjonalny wzrost pola pod krzywą zależności stężenia leku w osoczu od czasu (AUC) oraz stężenia maksymalnego (Cmax) w stosunku do zastosowanej dawki. Podczas wielokrotnego podawania sunitynibu w ciągu doby dochodzi do jego kumulacji, przy czym stężenie sunitynibu zwiększa się 3-4-krotnie, natomiast stężenie jego podstawowego czynnego metabolitu zwiększa się 7-10-krotnie.²

Stan równowagi stężenia sunitynibu i jego podstawowego czynnego metabolitu osiągany jest w ciągu 10-14 dni. Do 14. dnia łączne stężenie osoczowe sunitynibu i jego podstawowego czynnego metabolitu wynosi 62,9-101 ng/ml. Jest to docelowe stężenie, które na podstawie danych z badań przedklinicznych uznano za hamujące fosforylację receptorów in vitro, prowadzące do zatrzymania lub zmniejszenia wzrostu guzów in vivo. Podstawowy czynny metabolit odpowiada za 23-37% całkowitej ekspozycji na lek.³

Co istotne, nie obserwuje się istotnych zmian farmakokinetyki sunitynibu lub jego podstawowego czynnego metabolitu podczas wielokrotnego podawania leku w ciągu doby ani w trakcie powtarzanych cyklów badanych schematów dawkowania.⁴

Wchłanianie

Po podaniu doustnym sunitynibu maksymalne stężenie w osoczu (Cmax) jest osiągane zazwyczaj po 6-12 godzinach (tmax). Warto podkreślić, że pokarm nie wpływa na biodostępność sunitynibu, co ułatwia schemat podawania leku bez konieczności uwzględniania posiłków.⁵

Dystrybucja

W badaniach in vitro wykazano wysoki stopień wiązania się sunitynibu i jego podstawowego czynnego metabolitu z ludzkimi białkami osocza – odpowiednio 95% i 90%, niezależnie od stężenia. Pozorna objętość dystrybucji (Vd) sunitynibu jest znaczna i wynosi 2230 l, co wskazuje na dobrą penetrację leku do tkanek.⁶

Metabolizm

Sunitynib jest metabolizowany głównie przez izoenzym CYP3A4, który katalizuje reakcję powstawania głównego czynnego metabolitu – dezetylosunitynibu. Ten metabolit podlega dalszym przemianom metabolicznym również przy udziale izoenzymu CYP3A4.⁷

Ze względu na znaczącą rolę izoenzymu CYP3A4 w metabolizmie sunitynibu, należy unikać jednoczesnego podawania sunitynibu z silnymi induktorami lub inhibitorami CYP3A4, ponieważ może to prowadzić do istotnych zmian stężenia sunitynibu w osoczu.⁸

Badania in vitro z wykorzystaniem izoenzymów cytochromu P450 (CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4/5 i CYP4A9/11) oraz obliczone wartości stałej Ki wskazują, że sunitynib i jego podstawowy czynny metabolit prawdopodobnie nie przyspieszają w stopniu istotnym klinicznie metabolizmu substancji czynnych metabolizowanych przez te enzymy.⁹

Eliminacja

Sunitynib jest wydalany głównie z kałem (61%), natomiast przez nerki ulega wydaleniu 16% podanej dawki w postaci niezmienionej i metabolitów. Sunitynib i jego podstawowy czynny metabolit były głównymi związkami wykrywanymi w osoczu, moczu i kale, odpowiadając za 91,5%, 86,4% i 73,8% radioaktywności w zebranych próbkach. Pozostałe metabolity zostały zidentyfikowane w moczu i w kale, jednak na ogół nie były wykrywane w osoczu.¹⁰

Całkowity klirens leku po podaniu doustnym (CL/F) wynosił 34-62 l/h. Okres półtrwania sunitynibu i jego podstawowego czynnego metabolitu dietylowego po podaniu doustnym zdrowym ochotnikom wynosił odpowiednio około 40-60 godzin i 80-110 godzin.¹¹

Interakcje z inhibitorami BCRP

W warunkach in vitro sunitynib jest substratem BCRP (białka oporności raka piersi), należącego do transporterów czynnie usuwających substraty poza komórkę. W badaniu A6181038 jednoczesne podawanie sunitynibu z gefitynibem, będącym inhibitorem BCRP, nie wpływało w sposób klinicznie istotny na wartości Cmax i AUC sunitynibu ani łącznie sunitynibu i jego metabolitu.¹²

Wspomniane badanie było wieloośrodkowym, otwartym badaniem fazy I/II, które miało na celu ocenę bezpieczeństwa, tolerancji, ustalenie maksymalnej tolerowanej dawki oraz aktywności przeciwnowotworowej sunitynibu w skojarzeniu z gefitynibem u pacjentów z rakiem nerkowokomórkowym z przerzutami (MRCC). Jako drugorzędowy punkt końcowy oceniano parametry farmakokinetyczne gefitynibu (podawanego w dawce dobowej 250 mg) i sunitynibu (podawanego w dawce dobowej 37,5 mg w kohorcie nr 1 (n = 4) i 50 mg w kohorcie nr 2 (n = 7) w schemacie 4 tygodnie leczenia i 2 tygodnie przerwy) podczas jednoczesnego podawania.¹³

Zmiany wartości parametrów farmakokinetycznych sunitynibu nie były klinicznie istotne ani nie wskazywały na występowanie istotnych interakcji międzylekowych. Jednak ze względu na stosunkowo małą liczbę uczestników badania (N = 7 + 4) i umiarkowaną do dużej zmienność osobniczą w zakresie parametrów farmakokinetycznych, wyniki dotyczące farmakokinetycznych interakcji należy interpretować z ostrożnością.¹⁴

Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów

Zaburzenia czynności wątroby

Sunitynib i jego główny metabolit są metabolizowane przede wszystkim przez wątrobę. Całkowita ekspozycja na sunitynib podany w pojedynczej dawce była podobna u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (stopnia A i B według klasyfikacji Childa-Pugh) w porównaniu z pacjentami z prawidłową czynnością wątroby.¹⁵

Nie przeprowadzono badań z sunitynibem stosowanym u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (stopnia C według klasyfikacji Childa-Pugh). Z badań u pacjentów z nowotworami wykluczono pacjentów z aktywnością ALT lub AST > 2,5 x górną granicę normy (ULN), lub > 5,0 x ULN, gdy zwiększenie to wiązało się z przerzutami do wątroby. ^{2,5 x górną granicę normy (ang. upper limit of normal, ULN), lub > 5,0 x ULN, gdy zwiększenie to wiązało się z przerzutami do wątroby.”>16}

Zaburzenia czynności nerek

Populacyjne analizy farmakokinetyki wykazały, że klirens pozorny sunitynibu (CL/F) nie jest uzależniony od klirensu kreatyniny (CLcr) w ocenianym zakresie stężeń (42-347 ml/min). Ekspozycja ogólnoustrojowa po pojedynczej dawce sunitynibu była podobna u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (CLcr 80 ml/min).<sup data-drug="Sunitinib MSN" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="Populacyjne analizy farmakokinetyki wykazały, że klirens pozorny sunitynibu (CL/F) nie jest uzależniony od klirensu kreatyniny (CLcr) w ocenianym zakresie stężeń (42-347 ml/min). Ekspozycja ogólnoustrojowa po pojedynczej dawce sunitynibu była podobna u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (CLcr 80 ml/min).”>17

Mimo że sunitynib i jego główny metabolit nie były eliminowane przez hemodializę u pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek (ESRD), całkowita ekspozycja ogólnoustrojowa była mniejsza o 47% dla sunitynibu i 31% dla głównego metabolitu w porównaniu z pacjentami z prawidłową czynnością nerek.¹⁸

Masa ciała i sprawność fizyczna

Analiza danych demograficznych pod kątem farmakokinetyki populacyjnej wskazuje, że nie ma konieczności dostosowania dawki początkowej w zależności od masy ciała i sprawności fizycznej ocenianej za pomocą kwestionariusza Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG).¹⁹

Płeć

Dostępne dane wskazują, że kobiety mogą mieć o około 30% mniejszy pozorny klirens (CL/F) sunitynibu w porównaniu do mężczyzn. Różnica ta nie wymaga jednak dostosowywania dawki początkowej.²⁰

Dzieci i młodzież

Dane dotyczące stosowania sunitynibu u dzieci i młodzieży są ograniczone. Przeprowadzono analizy farmakokinetyki populacji zbiorczych danych zebranych od dorosłych pacjentów z GIST (nowotwory podścieliskowe przewodu pokarmowego) i guzami litymi oraz od dzieci i młodzieży z guzami litymi.²¹

Przeprowadzono analizy krokowego modelowania zmiennych kowariancji w celu oceny wpływu wieku oraz rozmiaru ciała (całkowitej masy ciała lub powierzchni ciała), jak również innych zmiennych na istotne parametry farmakokinetyczne dla sunitynibu oraz jego czynnego metabolitu. Spośród analizowanych zmiennych związanych z wiekiem i rozmiarem ciała, wykazano, że wiek znacząco wpływał na pozorny klirens sunitynibu – im młodszy wiek pacjenta pediatrycznego, tym mniejszy pozorny klirens. Podobnie powierzchnia ciała znacząco wpływała na pozorny klirens czynnego metabolitu – im mniejsza powierzchnia ciała, tym mniejszy pozorny klirens.²²

Na podstawie zintegrowanej populacyjnej analizy farmakokinetycznej danych zbiorczych uzyskanych z 3 badań klinicznych przeprowadzonych z udziałem dzieci i młodzieży w wieku od 6 do 11 lat i od 12 do 17 lat (2 badania kliniczne z udziałem dzieci i młodzieży z guzami litymi i 1 badanie kliniczne z udziałem dzieci i młodzieży z GIST) ustalono, że wyjściowe pole powierzchni ciała (BSA) stanowiło istotną współzmienną, która wpływała na pozorny klirens sunitynibu i jego czynnego metabolitu.²³

Opierając się na tej analizie, przewiduje się, że po podaniu dawki około 20 mg/m² pc. na dobę (zakres BSA: 1,10-1,87 m²) u dzieci i młodzieży uzyska się porównywalną ekspozycję na sunitynib i jego czynny metabolit w osoczu, jak u dorosłych pacjentów z GIST leczonych dawką 50 mg na dobę według schematu 4/2 (AUC 1233 ng•h/ml).²⁴

W badaniach pediatrycznych dawka początkowa sunitynibu wynosiła 15 mg/m² pc. (w oparciu o maksymalną tolerowaną dawkę (MTD) ustaloną w badaniu fazy I z eskalacją dawki). U pacjentów pediatrycznych z GIST dawka ta została następnie zwiększona do 22,5 mg/m² pc., a później do 30 mg/m² pc. (tak aby nie przekroczyć dawki całkowitej wynoszącej 50 mg/dobę), w zależności od indywidualnego bezpieczeństwa i tolerancji u pacjenta.²⁵

Zgodnie z opublikowanymi danymi literaturowymi, u pacjentów pediatrycznych z GIST obliczona dawka początkowa mieściła się w zakresie od 16,6 mg/m² pc. do 36 mg/m² pc. i została zwiększona do 40,4 mg/m² pc. (nie przekraczając dawki całkowitej wynoszącej 50 mg na dobę).²⁶