Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania leku Sunitinib MSN

Stosowanie sunitynibu wymaga szczególnej uwagi ze strony lekarza prowadzącego leczenie z uwagi na liczne potencjalne działania niepożądane oraz interakcje lekowe. Poniżej przedstawiono szczegółowe informacje dotyczące środków ostrożności, które należy wdrożyć podczas terapii lekiem Sunitinib MSN.¹

Interakcje lekowe wymagające szczególnej uwagi

Należy bezwzględnie unikać jednoczesnego stosowania sunitynibu z silnymi induktorami CYP3A4, ponieważ może to prowadzić do zmniejszenia stężenia leku w osoczu i potencjalnego obniżenia skuteczności terapeutycznej. Podobnie, równoległe stosowanie z silnymi inhibitorami CYP3A4 jest niewskazane, gdyż może powodować zwiększenie stężenia sunitynibu w osoczu, co wiąże się z ryzykiem nasilenia działań niepożądanych.²

Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej

Podczas leczenia sunitynibem mogą wystąpić różnorodne reakcje skórne. Pacjentów należy poinformować o możliwości odbarwienia włosów lub skóry. Inne często występujące objawy dermatologiczne obejmują: suchość, zgrubienie lub pękanie skóry, pęcherze lub wysypkę na powierzchni dłoni i podeszwach stóp. Reakcje te zazwyczaj nie występują łącznie, mają charakter odwracalny i rzadko wymagają przerwania leczenia.³

Opisywano przypadki piodermii zgorzelinowej, której objawy zwykle ustępowały po przerwaniu leczenia sunitynibem. Zgłaszano również ciężkie reakcje skórne, w tym przypadki:

• rumienia wielopostaciowego (EM)
• przypadki przypominające zespół Stevensa-Johnsona (SJS)
• martwicy toksyczno-rozpływnej naskórka (TEN)

Niektóre z powyższych ciężkich reakcji skórnych prowadziły do zgonu. Jeżeli wystąpią objawy przedmiotowe lub podmiotowe SJS, TEN lub EM (np. postępująca wysypka skórna często z pęcherzami lub zmianami na błonach śluzowych), należy natychmiast przerwać leczenie sunitynibem. W przypadku potwierdzenia diagnozy SJS lub TEN, bezwzględnie nie wolno wznawiać leczenia. W niektórych przypadkach podejrzenia EM, pacjenci tolerowali ponowne wprowadzenie sunitynibu w zmniejszonej dawce po ustąpieniu reakcji skórnej, szczególnie gdy jednocześnie stosowano kortykosteroidy lub leki przeciwhistaminowe.⁴

Krwotoki i krwawienie z guza

Zdarzenia krwotoczne, czasami prowadzące do zgonu, były zgłaszane zarówno w badaniach klinicznych, jak i po wprowadzeniu produktu do obrotu. Krwotoki mogą dotyczyć różnych układów, w tym:

• przewodu pokarmowego
• układu oddechowego
• dróg moczowych
• mózgu

Rutynowe monitorowanie pacjentów pod kątem zdarzeń krwotocznych powinno obejmować regularną ocenę morfologii krwi oraz dokładne badanie fizykalne. Najczęściej zgłaszanym powikłaniem krwotocznym był krwotok z nosa, występujący u około połowy pacjentów z guzami litymi, u których zaobserwowano krwawienia. Choć większość krwotoków z nosa nie była ciężka, odnotowano rzadkie przypadki zakończone zgonem.⁵

Szczególnej uwagi wymagają przypadki krwotoku z guza, które mogą być związane z martwicą nowotworu. Tego typu krwawienia mogą wystąpić nagle, zwłaszcza w przypadku guzów płuc, przyjmując postać ciężkiego i zagrażającego życiu krwioplucia lub krwotoku płucnego. W badaniach klinicznych oraz po wprowadzeniu produktu do obrotu zgłaszano przypadki krwotoku płucnego u pacjentów z rakiem nerkowokomórkowym (MRCC), nowotworami podścieliskowymi przewodu pokarmowego (GIST) i rakiem płuc leczonych sunitynibem, niektóre z nich prowadziły do zgonu.⁶

Pacjenci otrzymujący jednocześnie leki przeciwzakrzepowe (np. warfarynę, acenokumarol) wymagają szczególnego nadzoru obejmującego okresowe kontrole parametrów hematologicznych: morfologii krwi z oznaczeniem liczby płytek, badania czynników krzepnięcia (czas protrombinowy i/lub wskaźnik INR) oraz systematyczne badanie przedmiotowe.⁷

Zaburzenia żołądka i jelit

Najczęściej raportowanymi działaniami niepożądanymi ze strony przewodu pokarmowego podczas leczenia sunitynibem są:

• biegunka
• nudności i/lub wymioty
• ból brzucha
• niestrawność
• zapalenie jamy ustnej i/lub ból w jamie ustnej

Zgłaszano również przypadki zapalenia przełyku. W razie wystąpienia tych działań niepożądanych, warto rozważyć leczenie wspomagające, obejmujące stosowanie leków przeciwwymiotnych, przeciwbiegunkowych lub zobojętniających kwas żołądkowy.⁸

Szczególnej ostrożności wymagają pacjenci z nowotworami w jamie brzusznej leczeni sunitynibem, gdyż zgłaszano u nich ciężkie, czasem prowadzące do zgonu powikłania żołądkowo-jelitowe, w tym perforację przewodu pokarmowego.⁹

Nadciśnienie tętnicze

Terapia sunitynibem może wiązać się z rozwojem nadciśnienia tętniczego, w tym przypadków ciężkiego nadciśnienia (ciśnienie skurczowe >200 mmHg lub ciśnienie rozkurczowe >110 mmHg). Regularne monitorowanie ciśnienia tętniczego jest niezbędne u wszystkich pacjentów otrzymujących ten lek. W przypadku rozpoznania ciężkiego nadciśnienia, które nie poddaje się kontroli farmakologicznej, zaleca się czasowe przerwanie podawania leku. Leczenie sunitynibem można wznowić po uzyskaniu skutecznej kontroli nadciśnienia.^{Zaburzenia hematologiczne}

W trakcie leczenia sunitynibem obserwowano zmniejszenie bezwzględnej liczby neutrofili i płytek krwi. Te zaburzenia hematologiczne zwykle nie występowały jednocześnie, były odwracalne i najczęściej nie wymagały przerwania terapii. Jednak w ramach nadzoru po wprowadzeniu produktu do obrotu zgłaszano rzadkie przypadki poważnych powikłań hematologicznych zakończonych zgonem, w tym krwotoki związane z małopłytkowością oraz zakażenia w przebiegu neutropenii.¹¹

U pacjentów leczonych sunitynibem obserwowano także przypadki niedokrwistości, występujące zarówno w początkowej fazie, jak i w trakcie kontynuacji leczenia. U wszystkich pacjentów zaleca się wykonanie morfologii krwi na początku każdego cyklu leczenia.¹²

Zaburzenia sercowo-naczyniowe

U pacjentów leczonych sunitynibem zgłaszano różnorodne zdarzenia sercowo-naczyniowe, w tym:

• niewydolność serca
• kardiomiopatię
• zmniejszenie frakcji wyrzutowej lewej komory poniżej dolnej granicy normy
• zapalenie mięśnia sercowego
• niedokrwienie mięśnia sercowego
• zawał mięśnia sercowego

Niektóre z tych przypadków zakończyły się zgonem. Dane wskazują, że sunitynib zwiększa ryzyko rozwoju kardiomiopatii, lecz nie zidentyfikowano dodatkowych czynników ryzyka rozwoju tego powikłania poza wpływem samego leku.¹³

Należy zachować szczególną ostrożność przy stosowaniu sunitynibu u pacjentów z ryzykiem wystąpienia zdarzeń sercowo-naczyniowych lub obciążonych takimi zdarzeniami w przeszłości. Z badań klinicznych wykluczono pacjentów, u których w ciągu 12 miesięcy przed podaniem leku wystąpiły poważne incydenty kardiologiczne, takie jak:

• zawał mięśnia sercowego
• ciężka i/lub niestabilna dławica piersiowa
• przeszczep pomostujący tętnicy wieńcowej i/lub tętnicy obwodowej
• objawowa zastoinowa niewydolność serca (CHF)
• udar mózgu lub przejściowy napad niedokrwienny
• zator tętnicy płucnej

Nie wiadomo, czy pacjenci z wymienionymi schorzeniami współistniejącymi mogą być narażeni na większe ryzyko rozwoju dysfunkcji lewej komory związanej z sunitynibem.¹⁴

Lekarz decydujący o stosowaniu sunitynibu powinien dokładnie rozważyć stosunek ryzyka do potencjalnych korzyści. Pacjenci, a szczególnie ci z kardiologicznymi czynnikami ryzyka i/lub chorobą wieńcową w wywiadzie, wymagają ścisłego monitorowania pod kątem objawów zastoinowej niewydolności serca (CHF). Zaleca się wykonywanie oznaczeń frakcji wyrzutowej lewej komory (LVEF) przed rozpoczęciem terapii i okresowo w jej trakcie.¹⁵

W przypadku pojawienia się klinicznych objawów CHF, zaleca się przerwanie leczenia sunitynibem. U pacjentów bez objawów klinicznych CHF, ale z frakcją wyrzutową <50% i >20% poniżej wartości wyjściowej, należy rozważyć przerwanie terapii i/lub zmniejszenie dawki leku.^{Wydłużenie odstępu QT}

W trakcie terapii sunitynibem obserwowano wydłużenie odstępu QT oraz przypadki torsade de pointes. Wydłużenie QT może zwiększać ryzyko wystąpienia komorowych zaburzeń rytmu, w tym typu torsade de pointes. Szczególnej ostrożności wymaga stosowanie sunitynibu u pacjentów, u których występują:

• wydłużenie odstępu QT w wywiadzie
• terapia lekami przeciwarytmicznymi
• przyjmowanie innych leków mogących powodować wydłużenie odstępu QT
• istotne choroby serca w wywiadzie
• bradykardia
• zaburzenia elektrolitowe

Należy ograniczyć jednoczesne stosowanie sunitynibu z silnymi inhibitorami CYP3A4, które mogą podwyższać jego stężenie w osoczu, zwiększając ryzyko wydłużenia odstępu QT.¹⁷

Żylne i tętnicze zaburzenia zakrzepowo-zatorowe

U pacjentów przyjmujących sunitynib zgłaszano przypadki żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej, obejmujące zakrzepicę żył głębokich oraz zator tętnicy płucnej. W ramach nadzoru po wprowadzeniu produktu do obrotu odnotowano przypadki zatoru tętnicy płucnej zakończone zgonem.¹⁸

Raportowano również przypadki tętniczych zdarzeń zakrzepowo-zatorowych (ATE), czasem prowadzących do zgonu. Do najczęstszych ATE należały:

• udar naczyniowy mózgu
• przemijający napad niedokrwienny
• zawał mózgu

Czynnikami ryzyka ATE, poza chorobą nowotworową i wiekiem ≥65 lat, są: nadciśnienie tętnicze, cukrzyca i choroba zakrzepowo-zatorowa w wywiadzie.¹⁹

Tętniak i rozwarstwienie tętnicy

Stosowanie inhibitorów szlaku czynników wzrostu śródbłonka naczyniowego (VEGF), do których należy sunitynib, może sprzyjać tworzeniu tętniaka i/lub rozwarstwieniu tętnicy. Dotyczy to zarówno pacjentów z nadciśnieniem tętniczym, jak i tych bez tego schorzenia. Przed rozpoczęciem terapii sunitynibem należy dokładnie ocenić ryzyko tych powikłań, szczególnie u osób z takimi czynnikami ryzyka jak nadciśnienie tętnicze lub tętniak w wywiadzie.²⁰

Mikroangiopatia zakrzepowa (TMA)

Jeżeli u pacjenta leczonego sunitynibem wystąpią objawy takie jak:

• niedokrwistość hemolityczna
• małopłytkowość
• zmęczenie
• objawy neurologiczne o zmiennym charakterze
• zaburzenia czynności nerek
• gorączka

należy rozważyć możliwość wystąpienia mikroangiopatii zakrzepowej (TMA), w tym zakrzepowej plamicy małopłytkowej (TTP) i zespołu hemolityczno-mocznicowego (HUS). Te powikłania mogą prowadzić do niewydolności nerek, a nawet zgonu. U pacjentów z rozpoznaną TMA należy natychmiast przerwać terapię sunitynibem i wdrożyć odpowiednie leczenie. Po zaprzestaniu leczenia często obserwowano ustąpienie objawów TMA.²¹

Zaburzenia czynności tarczycy

Zaleca się wykonanie wstępnych badań laboratoryjnych czynności tarczycy u wszystkich pacjentów przed rozpoczęciem leczenia sunitynibem. Pacjenci z niedoczynnością lub nadczynnością tarczycy w wywiadzie powinni być leczeni zgodnie ze standardami przed włączeniem sunitynibu. W trakcie terapii wskazane jest regularne (co 3 miesiące) monitorowanie czynności tarczycy.²²

Pacjenci powinni być starannie obserwowani pod kątem objawów zaburzeń tarczycy. U osób z objawami sugerującymi dysfunkcję tarczycy należy wykonać odpowiednie badania laboratoryjne. Jeśli rozwiną się zaburzenia czynności tarczycy, pacjenci powinni otrzymać standardowe leczenie. Należy pamiętać, że podczas terapii sunitynibem mogą wystąpić przypadki niedoczynności tarczycy zarówno we wczesnym, jak i późniejszym okresie leczenia.²³

Zapalenie trzustki

U pacjentów z różnymi guzami litymi leczonych sunitynibem obserwowano zwiększenie aktywności lipazy i amylazy w surowicy. Te podwyższone wartości były zwykle przemijające i nie towarzyszyły im objawy zapalenia trzustki. Jednak zgłaszano również przypadki ciężkich działań niepożądanych ze strony trzustki, niektóre zakończone zgonem.²⁴

W przypadku wystąpienia objawów zapalenia trzustki, należy przerwać stosowanie sunitynibu i wdrożyć odpowiednie leczenie wspomagające.²⁵

Hepatotoksyczność

Terapii sunitynibem mogą towarzyszyć objawy hepatotoksyczności. U mniej niż 1% pacjentów z nowotworami litymi obserwowano przypadki niewydolności wątroby, z których część zakończyła się zgonem. Zaleca się kontrolowanie parametrów czynnościowych wątroby (aktywność ALT, AST oraz stężenie bilirubiny):

• przed rozpoczęciem leczenia
• podczas każdego cyklu leczenia
• w przypadku wystąpienia wskazań klinicznych

Jeśli pojawią się objawy niewydolności wątroby, należy przerwać stosowanie sunitynibu i zapewnić odpowiednie leczenie podtrzymujące.²⁶

Czynność nerek

W trakcie leczenia sunitynibem opisywano przypadki zaburzenia czynności nerek, niewydolności nerek i/lub ostrej niewydolności nerek, które czasami kończyły się zgonem. Do czynników ryzyka tych powikłań, poza rakiem nerkowokomórkowym (RCC), należą:

• podeszły wiek
• cukrzyca
• współistniejące zaburzenia czynności nerek
• niewydolność serca
• nadciśnienie tętnicze
• sepsa
• odwodnienie i/lub hipowolemia
• rabdomioliza

Bezpieczeństwo stosowania sunitynibu u pacjentów z umiarkowanym lub ciężkim białkomoczem nie zostało dokładnie przebadane. Zgłaszano przypadki białkomoczu oraz rzadkie przypadki zespołu nerczycowego. Zaleca się wykonywanie badania moczu na początku leczenia oraz regularne monitorowanie pacjentów pod kątem białkomoczu. U pacjentów z rozpoznanym zespołem nerczycowym należy przerwać stosowanie sunitynibu.²⁷

Przetoka

W przypadku stwierdzenia tworzenia się przetok, leczenie sunitynibem powinno zostać przerwane. Dostępne są tylko ograniczone dane dotyczące kontynuacji stosowania sunitynibu u pacjentów z rozpoznanymi przetokami.²⁸

Nieprawidłowy proces gojenia się ran

Podczas leczenia sunitynibem odnotowano przypadki zaburzeń gojenia się ran. Nie przeprowadzono formalnych badań klinicznych oceniających wpływ tego leku na proces gojenia ran. U pacjentów poddawanych dużym zabiegom chirurgicznym zaleca się, jako środek ostrożności, czasowe przerwanie leczenia sunitynibem. Wiedza kliniczna dotycząca optymalnego momentu wznowienia terapii po dużych zabiegach chirurgicznych jest ograniczona. Decyzja o ponownym włączeniu sunitynibu po operacji powinna opierać się na ocenie klinicznej procesu rekonwalescencji.²⁹

Martwica kości szczęki i (lub) żuchwy (ONJ)

U pacjentów leczonych sunitynibem zgłaszano przypadki martwicy kości szczęki/żuchwy (ONJ). Większość tych przypadków odnotowano u osób, które wcześniej lub jednocześnie otrzymywały dożylnie bisfosfoniany, co stanowi znany czynnik ryzyka rozwoju ONJ. Należy zachować szczególną ostrożność przy jednoczesnym lub sekwencyjnym stosowaniu sunitynibu i dożylnych bisfosfonianów.³⁰

Inwazyjne procedury dentystyczne również zwiększają ryzyko rozwoju ONJ. Przed rozpoczęciem leczenia sunitynibem zaleca się przeprowadzenie dokładnego badania stomatologicznego i wdrożenie odpowiednich działań zapobiegawczych. U pacjentów przyjmujących lub stosujących w przeszłości bisfosfoniany dożylnie należy, jeśli to możliwe, unikać przeprowadzania inwazyjnych zabiegów stomatologicznych.³¹

Nadwrażliwość i (lub) obrzęk naczynioruchowy

W przypadku wystąpienia obrzęku naczynioruchowego wywołanego nadwrażliwością, stosowanie sunitynibu powinno zostać natychmiast przerwane, a pacjent powinien otrzymać standardową opiekę medyczną.³²

Drgawki

W badaniach klinicznych sunitynibu oraz w ramach nadzoru po wprowadzeniu go do obrotu raportowano przypadki drgawek. U pacjentów, u których wystąpiły drgawki oraz objawy wskazujące na zespół odwracalnej tylnej leukoencefalopatii (RPLS), takie jak:

• nadciśnienie
• ból głowy
• zmniejszona czujność
• zmiany psychiczne
• utrata wzroku, w tym ślepota korowa

należy zastosować odpowiednie leczenie, w tym farmakologiczną kontrolę nadciśnienia. Zaleca się tymczasowe przerwanie stosowania sunitynibu. Po ustąpieniu objawów lekarz może rozważyć ponowne włączenie leku.³³

Zespół rozpadu guza (TLS)

W badaniach klinicznych oraz w ramach nadzoru po wprowadzeniu sunitynibu do obrotu rzadko obserwowano przypadki zespołu rozpadu guza (TLS), niektóre z nich prowadziły do zgonu. Czynniki ryzyka TLS obejmują:

• dużą wielkość guza
• przewlekłą niewydolność nerek w wywiadzie
• skąpomocz
• odwodnienie
• niedociśnienie tętnicze
• kwaśny odczyn moczu

Pacjentów należy ściśle monitorować i w razie wskazań klinicznych niezwłocznie wdrożyć odpowiednie leczenie. Jako profilaktykę TLS warto rozważyć odpowiednie nawodnienie pacjenta.³⁴

Zakażenia

U pacjentów leczonych sunitynibem zgłaszano przypadki ciężkich zakażeń, zarówno z towarzyszącą neutropenią, jak i bez niej, niektóre z nich zakończone zgonem. Opisywano również nieliczne przypadki martwiczego zapalenia powięzi, w tym krocza, czasami prowadzącego do zgonu. U pacjentów z rozpoznanym martwiczym zapaleniem powięzi należy przerwać stosowanie sunitynibu i natychmiast wdrożyć odpowiednie leczenie.³⁵

Hipoglikemia

Podczas leczenia sunitynibem obserwowano przypadki obniżenia stężenia glukozy we krwi, niektóre z objawami klinicznymi wymagającymi hospitalizacji z powodu utraty przytomności. W przypadku wystąpienia objawowej hipoglikemii należy tymczasowo przerwać podawanie leku. U pacjentów z cukrzycą konieczne jest regularne kontrolowanie stężenia glukozy we krwi w celu oceny potrzeby dostosowania dawek leków przeciwcukrzycowych i zminimalizowania ryzyka hipoglikemii.³⁶

Zawartość sodu w produkcie

Produkt leczniczy Sunitinib MSN zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na kapsułkę, więc uznaje się go za „wolny od sodu”.³⁷