Właściwości farmakodynamiczne

Sunitynib MSN należy do grupy farmakoterapeutycznej leków przeciwnowotworowych, inhibitorów kinazy białkowej, oznaczonej kodem ATC: L01EX01. Substancja czynna leku, sunitynib, wykazuje złożony mechanizm działania przeciwnowotworowego, który wpływa na wiele procesów biologicznych istotnych dla rozwoju nowotworu i jego przerzutowania.¹

Mechanizm działania

Podstawowym mechanizmem działania sunitynibu jest hamowanie licznych receptorów kinazy tyrozynowej (RTK), które odgrywają kluczową rolę w procesach wzrostu nowotworów, neoangiogenezy oraz rozsiewu choroby nowotworowej z przerzutami. Badania farmakologiczne wykazały, że sunitynib jest inhibitorem kilku istotnych receptorów, w tym:

• Receptorów płytkowego czynnika wzrostu (PDGFRα i PDGFRβ) – uczestniczących w procesach proliferacji i przeżycia komórek
• Receptorów śródbłonkowego czynnika wzrostu naczyń (VEGFR1, VEGFR2 i VEGFR3) – kluczowych dla procesu angiogenezy nowotworowej
• Receptora czynnika komórek pnia (KIT) – pełniącego istotną rolę w nowotworzeniu
• Kinazy tyrozynowej podobnej do Fms-3 (FLT3) – związanej z niektórymi nowotworami hematologicznymi
• Receptorów czynnika stymulującego powstawanie kolonii (CSF-1R) – regulujących funkcje makrofagów
• Receptorów glejopochodnego czynnika neurotroficznego (RET) – istotnych w niektórych typach raka tarczycy

²

Istotną cechą farmakologiczną sunitynibu jest fakt, że jego główny metabolit wykazuje aktywność biologiczną podobną do związku macierzystego, co zwiększa całkowitą skuteczność leku. W testach biochemicznych i komórkowych potwierdzono, że podstawowy metabolit sunitynibu ma zbliżony profil hamowania receptorów kinaz tyrozynowych jak substancja wyjściowa.³

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Profil skuteczności klinicznej i bezpieczeństwa sunitynibu został potwierdzony w badaniach klinicznych obejmujących następujące grupy pacjentów:

• Pacjentów z nowotworami podścieliskowymi przewodu pokarmowego (GIST) opornymi na imatynib lub nietolerującymi tego leku
• Pacjentów z rakiem nerkowokomórkowym z przerzutami (MRCC)
• Pacjentów z nieoperacyjnymi nowotworami neuroendokrynnymi trzustki (pNET)

⁴

W badaniach klinicznych skuteczność terapeutyczną sunitynibu oceniano za pomocą różnych parametrów, w zależności od jednostki chorobowej:

• W przypadku nowotworów podścieliskowych przewodu pokarmowego (GIST) – na podstawie czasu do wystąpienia progresji nowotworu (TTP) oraz wydłużenia czasu przeżycia
• W przypadku raka nerkowokomórkowego z przerzutami (MRCC) – na podstawie czasu przeżycia bez progresji choroby (PFS) oraz wskaźników obiektywnych odpowiedzi (ORR) u pacjentów wcześniej nieleczonych oraz po niepowodzeniu leczenia cytokinami
• W przypadku nowotworów neuroendokrynnych trzustki (pNET) – na podstawie czasu przeżycia bez progresji choroby (PFS)

⁵

Badania kliniczne w nowotworach podścieliskowych przewodu pokarmowego (GIST)

Skuteczność sunitynibu w leczeniu GIST została potwierdzona w dwóch kluczowych badaniach klinicznych:

Badanie wstępne

Przeprowadzono wstępne otwarte badanie z eskalacją dawki u pacjentów z GIST po niepowodzeniu terapii imatynibem z powodu oporności lub nietolerancji. Mediana maksymalnej dawki dobowej imatynibu stosowanej wcześniej wynosiła 800 mg. Do badania włączono 97 pacjentów, którzy otrzymywali sunitynib według różnych schematów dawkowania. Spośród nich 55 pacjentów otrzymywało zalecaną dawkę 50 mg według schematu: 4 tygodnie przyjmowania leku/2 tygodnie przerwy (schemat 4/2).⁶

Wyniki tego badania wykazały, że mediana czasu do wystąpienia progresji nowotworu (TTP) wynosiła 34,0 tygodnie (95% przedział ufności: 22,0–46,0), co świadczy o znacznej aktywności przeciwnowotworowej sunitynibu w tej grupie pacjentów.⁷

Badanie fazy III

Przeprowadzono randomizowane, podwójnie ślepe, kontrolowane placebo badanie fazy III sunitynibu u pacjentów z GIST, którzy nie tolerowali leczenia imatynibem lub u których wystąpiła progresja choroby w trakcie terapii imatynibem (mediana maksymalnej dawki dobowej imatynibu wynosiła 800 mg). W badaniu wzięło udział 312 pacjentów, których randomizowano w stosunku 2:1 do grup otrzymujących odpowiednio:

• Sunitynib w dawce 50 mg doustnie raz na dobę według schematu 4/2 (207 pacjentów)
• Placebo (105 pacjentów)

Leczenie kontynuowano do momentu wystąpienia progresji choroby lub wycofania pacjenta z badania z innego powodu.⁸

Podstawowym punktem końcowym oceny skuteczności w badaniu był czas do wystąpienia progresji nowotworu (TTP), definiowany jako czas od randomizacji do pierwszego potwierdzenia obiektywnej progresji guza. W zaplanowanej analizie okresowej mediana TTP w grupie przyjmującej sunitynib była znacząco dłuższa niż w grupie otrzymującej placebo:

• Ocena badacza: 28,9 tygodnia (95% CI: 21,3; 34,1) dla sunitynibu vs. 5,1 tygodnia (95% CI: 4,4; 10,1) dla placebo
• Ocena niezależnej komisji weryfikującej: 27,3 tygodnia (95% CI: 16,0; 32,1) dla sunitynibu vs. 6,4 tygodnia (95% CI: 4,4; 10,0) dla placebo

Różnice te były statystycznie istotne i potwierdziły korzyść kliniczną ze stosowania sunitynibu w porównaniu do placebo.⁹

Co szczególnie istotne, analiza wykazała również statystycznie znamienną różnicę w całkowitym przeżyciu (OS) na korzyść sunitynibu. Współczynnik ryzyka (HR) wynosił 0,491 (95% CI: 0,290; 0,831), co oznacza, że ryzyko zgonu było dwukrotnie wyższe w grupie pacjentów otrzymujących placebo w porównaniu do grupy leczonej sunitynibem.¹⁰

Z uwagi na wyraźne korzyści ze stosowania sunitynibu wykazane w analizie okresowej, Niezależna Komisja Monitorująca Badanie (DSMB) zaleciła odślepienie badania i zaproponowanie leczenia sunitynibem pacjentom z grupy placebo w ramach otwartej fazy badania. W rezultacie, ogółem 255 pacjentów otrzymało sunitynib w fazie otwartej, w tym 99 pacjentów, którzy pierwotnie byli przydzieleni do grupy placebo.¹¹

Analizy pierwszo- i drugorzędowych punktów końcowych przeprowadzone w fazie otwartej badania potwierdziły wyniki uzyskane wcześniej w analizie okresowej, co dodatkowo wzmacnia dowody na skuteczność sunitynibu w leczeniu pacjentów z GIST po niepowodzeniu terapii imatynibem.¹²

Podsumowanie właściwości farmakodynamicznych

Sunitynib wykazuje wielokierunkowe działanie przeciwnowotworowe poprzez hamowanie licznych receptorów kinazy tyrozynowej uczestniczących w procesach neoangiogenezy, proliferacji komórek nowotworowych i powstawania przerzutów. Skuteczność kliniczna leku została udowodniona w badaniach klinicznych u pacjentów z nowotworami podścieliskowymi przewodu pokarmowego (GIST) opornymi na imatynib lub nietolerującymi tego leku, gdzie wykazano:

• Znaczące wydłużenie czasu do progresji nowotworu (TTP)
• Istotne statystycznie zwiększenie całkowitego przeżycia (OS)
• Korzystny profil bezpieczeństwa pozwalający na długotrwałe leczenie

Mechanizm działania leku, obejmujący hamowanie wielu kluczowych receptorów, w połączeniu z aktywnym metabolitem o podobnym profilu działania, zapewnia skuteczne leczenie u pacjentów z GIST po niepowodzeniu standardowej terapii imatynibem.¹³