Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania sunitynibu

Badania przedkliniczne leku Sunitinib MSN dostarczyły istotnych informacji na temat jego bezpieczeństwa i potencjalnych działań niepożądanych. Dane te obejmują wyniki badań toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności, rakotwórczości oraz wpływu na rozród i rozwój potomstwa.¹

Toksyczność po podaniu wielokrotnym

W trwających do 9 miesięcy badaniach toksyczności po podaniu wielokrotnym u szczurów i małp zidentyfikowano liczne narządy docelowe, na które wpływa sunitynib. Główne obserwacje dotyczyły następujących układów i narządów:²

• Przewód pokarmowy – nudności i biegunki u małp
• Nadnercza – przekrwienie kory i/lub krwotoki u szczurów i małp, z martwicą i następującym po niej włóknieniem u szczurów
• Układ limfatyczny i krwiotwórczy – zmniejszenie liczby komórek szpiku kostnego i zanik tkanki limfoidalnej grasicy, śledziony i węzłów chłonnych
• Trzustka zewnątrzwydzielnicza – degranulacja komórek pęcherzykowych z martwicą pojedynczych komórek
• Ślinianki – przerost gronek
• Stawy – zgrubienie płytki wzrostu
• Narządy rozrodcze – zanik macicy i zmniejszony wzrost pęcherzyków jajnikowych

Wszystkie te zmiany obserwowano przy istotnych klinicznie poziomach stężenia osoczowego sunitynibu. Dodatkowe działania obejmowały:³

• Układ sercowo-naczyniowy – wydłużenie odstępu QTc, zmniejszenie frakcji wyrzutowej lewej komory (LVEF)
• Układ rozrodczy męski – zanik kanalików jądrowych
• Nerki – rozrost komórek mezangium
• Przewód pokarmowy – krwotoki z przewodu pokarmowego i do jamy ustnej
• Układ endokrynny – przerost komórek płata przedniego przysadki

Zmiany w obrębie macicy (zanik błony śluzowej) i płytki wzrostowej kości (zgrubienie nasad kostnych lub dysplazja chrząstki) są uznawane za związane z farmakologicznym działaniem sunitynibu. Co istotne, większość obserwowanych zmian miała charakter odwracalny i ustępowała po upływie 2-6 tygodni od zakończenia leczenia.⁴

Genotoksyczność

Potencjalne działanie genotoksyczne sunitynibu zostało szczegółowo zbadane zarówno w warunkach in vitro, jak i in vivo. Wyniki tych badań wykazały, że:⁵

• Sunitynib nie wykazywał właściwości mutagennych w badaniach na bakteriach z zastosowaniem aktywacji metabolicznej przez wątrobę szczura
• Nie indukował strukturalnych aberracji chromosomalnych w ludzkich limfocytach krwi obwodowej in vitro
• Obserwowano poliploidię (liczbowe aberracje chromosomalne) w ludzkich limfocytach krwi obwodowej in vitro, zarówno w przypadku zastosowania aktywacji metabolicznej, jak i bez niej
• Nie wykazywał działania klastogennego w szczurzym szpiku kostnym in vivo

Warto zauważyć, że potencjalna genotoksyczność podstawowego czynnego metabolitu sunitynibu nie została oceniona w przeprowadzonych badaniach.⁶

Działanie rakotwórcze

Potencjał rakotwórczy sunitynibu badano w kilku modelach zwierzęcych, uzyskując następujące wyniki:⁷

Badania na myszach transgenicznych rasH2:

• W miesięcznym badaniu określającym zakres dawek (0, 10, 25, 75 lub 200 mg/kg mc./dobę) podawanych doustnie, obserwowano rak i rozrost gruczołów Brunnera w dwunastnicy przy największej badanej dawce 200 mg/kg mc./dobę.⁸
• W sześciomiesięcznym badaniu rakotwórczości po codziennym podaniu doustnym (0, 8, 25, 75 [zmniejszone do 50] mg/kg mc./dobę), przy dawkach ≥ 25 mg/kg mc./dobę (ekspozycja ≥ 7,3 razy większa niż AUC u pacjentów otrzymujących zalecaną dawkę dobową) obserwowano przypadki raka żołądka i dwunastnicy, zwiększoną częstość występowania złośliwego śródbłoniaka krwionośnego oraz hiperplazję błony śluzowej żołądka.⁹

Badania na szczurach:

W dwuletnim badaniu rakotwórczości u szczurów (0, 0,33, 1 lub 3 mg/kg mc./dobę), podawanie sunitynibu w 28-dniowych cyklach z 7-dniową przerwą wykazało: ^{1 rok (ekspozycja ≥ 7,8 razy większa niż AUC u pacjentów otrzymujących RDD). Rak gruczołów Brunner’a w dwunastnicy wystąpił po dawce ≥ 1 mg/kg mc. na dobę u samic szczurów i po dawce 3 mg/kg mc. na dobę u samców szczurów, a rozrost komórek błony śluzowej był jednoznaczny w gruczołach żołądka po dawce 3 mg/kg mc. na dobę u samców szczurów, co stanowiło odpowiednio ≥ 0,9, 7, 8 i 7,8 razy większą ekspozycję niż AUC u pacjentów otrzymujących RDD.”>10}

• Zwiększenie odsetka guzów chromochłonnych i rozrostu rdzenia nadnerczy u samców szczurów po podaniu 3 mg/kg mc./dobę przez ponad rok (ekspozycja ≥ 7,8 razy większa niż AUC u pacjentów otrzymujących zalecaną dawkę dobową)
• Rak gruczołów Brunnera w dwunastnicy wystąpił po dawce ≥ 1 mg/kg mc./dobę u samic szczurów i po dawce 3 mg/kg mc./dobę u samców szczurów (ekspozycja odpowiednio ≥ 0,9 i 7,8 razy większa niż AUC u pacjentów otrzymujących zalecaną dawkę dobową)
• Rozrost komórek błony śluzowej był jednoznaczny w gruczołach żołądka po dawce 3 mg/kg mc./dobę u samców szczurów (ekspozycja 7,8 razy większa niż AUC u pacjentów otrzymujących zalecaną dawkę dobową)

Znaczenie kliniczne obserwowanych u myszy transgenicznych rasH2 i szczurów nowotworów w badaniach nad rakotwórczością sunitynibu nie zostało jednoznacznie ustalone.¹¹

Toksyczny wpływ na rozród i rozwój potomstwa

Badania oceniające wpływ sunitynibu na rozród i rozwój potomstwa dostarczyły istotnych informacji o potencjalnym ryzyku dla płodności oraz rozwoju zarodka i płodu.¹²

Wpływ na płodność:

• W badaniach toksycznego wpływu na rozród szczurów nie stwierdzono bezpośredniego wpływu sunitynibu na płodność samców lub samic
• Jednak w badaniach toksyczności po podaniu wielokrotnym obserwowano:¹³
  • U samic szczurów i małp: atrezję pęcherzyków, zwyrodnienie ciałek żółtych, zmiany błony śluzowej macicy oraz zmniejszenie masy macicy i jajników przy klinicznie istotnych poziomach ekspozycji układowej
  • U samców szczurów: zanik kanalików jąder, zmniejszenie liczby plemników w najądrzach i zmniejszenie ilości koloidu w obrębie gruczołu krokowego i pęcherzyków nasiennych przy poziomach ekspozycji osoczowej 25 razy większych niż narażenie ogólnoustrojowe u ludzi

Wpływ na rozwój zarodka i płodu:

U szczurów obserwowano:¹⁴

• Śmiertelność zarodków i płodów przejawiająca się istotnym zmniejszeniem liczby żywych płodów
• Zwiększona liczba resorpcji
• Wzrost utrat ciąży po zagnieżdżeniu zarodka
• Całkowita utrata miotów u 8 z 28 samic ciężarnych

Efekty te występowały przy poziomach stężenia leku w osoczu 5,5 razy większych niż narażenie ogólnoustrojowe u ludzi.¹⁵

U królików obserwowano:¹⁶

• Redukcję masy macicy samic ciężarnych
• Zmniejszenie liczby żywych płodów
• Zwiększenie liczby resorpcji
• Wzrost liczby utrat ciąży po zagnieżdżeniu zarodka
• Całkowitą utratę miotów u 4 z 6 samic ciężarnych

Efekty te występowały przy poziomach stężenia leku w osoczu 3 razy większych niż narażenie ogólnoustrojowe u ludzi.¹⁷

Wady rozwojowe:

Stosowanie sunitynibu u szczurów w okresie organogenezy w dawce ≥ 5 mg/kg mc./dobę prowadziło do zwiększonej częstości występowania wad rozwojowych szkieletu płodu, charakteryzujących się przede wszystkim opóźnieniem kostnienia kręgów piersiowych/lędźwiowych. Efekty te obserwowano przy poziomach stężenia leku w osoczu 5,5 razy większych niż narażenie ogólnoustrojowe u ludzi.¹⁸

U królików wpływ leku na rozwój polegał na:¹⁹

• Zwiększeniu częstości występowania rozszczepu wargi przy poziomach stężenia leku w osoczu w przybliżeniu odpowiadających poziomom obserwowanym w warunkach klinicznych u ludzi
• Występowaniu rozszczepu wargi i rozszczepu podniebienia przy poziomach stężenia leku w osoczu 2,7 razy większych niż narażenie ogólnoustrojowe u ludzi

Badania pre- i postnatalne:

W badaniu prenatalnego i postnatalnego rozwoju potomstwa u ciężarnych szczurów, którym podawano sunitynib (0,3, 1,0 lub 3,0 mg/kg mc./dobę) zaobserwowano:²⁰

• Zmniejszony przyrost masy ciała matki podczas ciąży i laktacji po dawce ≥ 1 mg/kg mc./dobę
• Brak toksycznego wpływu na rozród do dawki 3 mg/kg mc./dobę (szacowana ekspozycja ≥ 2,3 razy większa niż AUC u pacjentów otrzymujących zalecaną dawkę dobową)
• Zmniejszenie masy ciała potomstwa obserwowano w okresie przed odstawieniem od piersi i po odstawieniu od piersi po dawce 3 mg/kg mc./dobę
• Brak toksycznego wpływu na rozród po dawce 1 mg/kg mc./dobę (przybliżona ekspozycja ≥ 0,9 razy większa niż AUC u pacjentów otrzymujących zalecaną dawkę dobową)

Powyższe dane przedkliniczne stanowią istotną podstawę do oceny bezpieczeństwa stosowania sunitynibu u ludzi i powinny być brane pod uwagę przy analizie stosunku korzyści do ryzyka stosowania tego leku w praktyce klinicznej.²¹