Właściwości farmakokinetyczne
Cabazitaxel Fresenius Kabi 20 mg/ml

Wprowadzenie do właściwości farmakokinetycznych

Właściwości farmakokinetyczne kabazytakselu zostały dokładnie zbadane podczas analizy farmakokinetyki populacyjnej przeprowadzonej w grupie 170 pacjentów, obejmującej osoby z zaawansowanymi nowotworami litymi (n=69), rakiem piersi z przerzutami (n=34) oraz rakiem gruczołu krokowego z przerzutami (n=67). W badaniach tych pacjenci otrzymywali kabazytaksel w dawkach od 10 mg/m² pc. do 30 mg/m² pc., podawany w schematach cotygodniowych lub co 3 tygodnie¹.

Profil farmakokinetyczny – podstawowe parametry

Wchłanianie

Po dożylnym podaniu kabazytakselu w dawce 25 mg/m² pc. w postaci 1-godzinnej infuzji u pacjentów z rakiem gruczołu krokowego z przerzutami (n=67), maksymalne stężenie w osoczu (Cmax) wynosiło 226 ng/ml ze współczynnikiem zmienności (CV) wynoszącym 107%. Stężenie to osiągane było pod koniec 1-godzinnej infuzji (Tmax). Średnia wartość pola pod krzywą stężenia w czasie (AUC) wynosiła 991 ng.h/ml (CV: 34%). Istotne jest, że nie zaobserwowano większych odchyleń od proporcjonalności dawki w zakresie stosowanych dawek od 10 do 30 mg/m² pc. u pacjentów z zaawansowanymi guzami litymi (n=126)².

Dystrybucja

Objętość dystrybucji kabazytakselu w stanie równowagi (Vss) jest znaczna i wynosi 4870 l (co odpowiada 2640 l/m² pc. dla pacjenta z medianą powierzchni ciała 1,84 m²). W badaniach in vitro wiązanie kabazytakselu z białkami osocza osiąga wysoki poziom 89-92%, przy czym proces ten nie osiąga stanu wysycenia nawet przy stężeniu 50 000 ng/ml, które przekracza najwyższe stężenia obserwowane w badaniach klinicznych. Kabazytaksel wykazuje preferencyjne wiązanie z albuminami surowicy (82,0%) oraz lipoproteinami osocza, w tym HDL (87,9%), LDL (69,8%) i VLDL (55,8%). Współczynnik stężenia we krwi i osoczu w badaniach in vitro w ludzkiej krwi wahał się od 0,90 do 0,99, co wskazuje na równomierną dystrybucję leku we krwi i osoczu³.

Metabolizm

Kabazytaksel podlega intensywnemu metabolizmowi wątrobowemu, obejmującemu ponad 95% leku. Głównym enzymem odpowiedzialnym za biotransformację jest izoenzym CYP3A, który metabolizuje 80-90% leku. Podstawową postacią leku występującą w osoczu u ludzi pozostaje kabazytaksel. W osoczu zidentyfikowano 7 metabolitów, w tym 3 aktywne powstałe w wyniku O-demetylacji, przy czym główny metabolit stanowi 5% całkowitego wpływu substancji czynnej na organizm. Łącznie około 20 metabolitów kabazytakselu jest wydalanych z moczem i kałem^{95%), głównie za pośrednictwem izoenzymu CYP3A (80 do 90%). Kabazytaksel jest głównym związkiem krążącym w osoczu u ludzi. W osoczu stwierdzono obecność 7 metabolitów (w tym 3 aktywne metabolity powstałe w wyniku O-demetylacji), z których główny stanowił 5% wpływu substancji czynnej na organizm. Około 20 metabolitów kabazytakselu jest wydalanych u ludzi z moczem i kałem.”>4}.

Badania in vitro wskazują, że kabazytaksel w klinicznie istotnych stężeniach mógłby potencjalnie hamować metabolizm produktów leczniczych metabolizowanych głównie przez CYP3A. Jednak badanie kliniczne wykazało, że kabazytaksel (w dawce 25 mg/m² pc. podawany w pojedynczej infuzji trwającej 1 godzinę) nie wpływał na stężenie w osoczu midazolamu, który jest wzorcowym substratem CYP3A. W związku z tym nie oczekuje się klinicznie istotnych interakcji u pacjentów otrzymujących jednocześnie substraty CYP3A i kabazytaksel w dawkach terapeutycznych⁵.

Nie wykazano potencjalnego ryzyka zahamowania metabolizmu produktów leczniczych będących substratami innych izoenzymów cytochromu P450 (1A2, 2B6, 2C9, 2C8, 2C19, 2E1 i 2D6), ani indukcji przez kabazytaksel metabolizmu produktów leczniczych będących substratami CYP1A, CYP2C9 i CYP3A⁶.

W badaniach in vitro wykazano, że kabazytaksel nie hamuje głównego szlaku biotransformacji warfaryny do 7-hydroksywarfaryny zachodzącego za pośrednictwem CYP2C9, dlatego nie przewiduje się interakcji farmakokinetycznych kabazytakselu i warfaryny w warunkach in vivo⁷.

Oddziaływanie na transportery leków

W badaniach in vitro kabazytaksel nie hamował białek oporności wielolekowej (MRP: MRP1 i MRP2) ani organicznych transporterów kationów (OCT1). Natomiast hamował transport za pośrednictwem:

• P-glikoproteiny (PgP) – substratami są digoksyna, winblastyna
• Białek oporności raka piersi (BCRP) – substratem jest metotreksat
• Polipeptydów transportujących aniony organiczne OATP1B3 – substratem jest CCK8

Ta inhibicja następowała jednak przy stężeniach co najmniej 15-krotnie przewyższających stężenia obserwowane w warunkach klinicznych. W przypadku transportera OATP1B1 (którego substratem jest estradiolu-17β-glukuronid) hamowanie następowało już przy stężeniu 5-krotnie wyższym od obserwowanego klinicznie⁸.

W związku z powyższym ryzyko interakcji z substratami MRP, OCT1, PgP, BCRP i OATP1B3 w warunkach in vivo po podaniu kabazytakselu w dawce 25 mg/m² pc. jest mało prawdopodobne. Natomiast ryzyko interakcji z transporterami OATP1B1 jest możliwe, szczególnie w czasie trwania infuzji (1 godzina) i do 20 minut po jej zakończeniu⁹.

Eliminacja

Po podaniu dożylnym znakowanego izotopowo [¹⁴C]-kabazytakselu w dawce 25 mg/m² pc. w formie 1-godzinnej infuzji, około 80% podanej dawki zostało wydalone w ciągu 2 tygodni. Kabazytaksel jest wydalany głównie z kałem w postaci licznych metabolitów (76% dawki), natomiast wydalanie przez nerki stanowi mniej niż 4% dawki (z czego 2,3% w postaci niezmienionej w moczu)¹⁰.

Kabazytaksel charakteryzuje się wysokim klirensem osoczowym wynoszącym 48,5 l/h (26,4 l/h/m² pc. dla pacjenta o medianie powierzchni ciała wynoszącej 1,84 m²) oraz długim okresem półtrwania w fazie eliminacji wynoszącym około 95 godzin¹¹.

Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów

Pacjenci w podeszłym wieku

W analizie farmakokinetyki populacyjnej obejmującej 70 pacjentów w wieku 65 lat i starszych (w tym 57 pacjentów w wieku od 65 do 75 lat oraz 13 pacjentów powyżej 75 lat) nie stwierdzono istotnego wpływu wieku na farmakokinetykę kabazytakselu¹².

Dzieci i młodzież

Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność kabazytakselu u dzieci i młodzieży poniżej 18 roku życia nie zostały dotychczas określone¹³.

Zaburzenia czynności wątroby

Kabazytaksel jest eliminowany głównie w procesie metabolizmu wątrobowego. W specjalnym badaniu przeprowadzonym z udziałem 43 pacjentów z nowotworem złośliwym i zaburzeniami czynności wątroby, otrzymujących kabazytaksel w pojedynczej infuzji dożylnej w dawce 20-25 mg/m² pc., wykazano, że łagodne (stężenie bilirubiny całkowitej od >1 do ≤1,5 GGN lub AspAT >1,5 x GGN) lub umiarkowane (stężenie bilirubiny całkowitej od >1,5 do ≤3 x GGN) zaburzenia czynności wątroby nie miały znaczącego wpływu na farmakokinetykę kabazytakselu^{1 do ≤1,5 GGN lub AspAT >1,5 x GGN) lub umiarkowanymi (stężenie bilirubiny całkowitej od >1,5 do ≤3 x GGN) zaburzeniami czynności wątroby nie wykazano, aby wywierały one wpływ na farmakokinetykę kabazytakselu.”>14}.

Maksymalna tolerowana dawka (MTD) kabazytakselu wynosiła 20 mg/m² pc. u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby i 15 mg/m² pc. u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby¹⁵.

W przypadku pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (stężenie bilirubiny całkowitej >3 x GGN), u 3 badanych pacjentów zaobserwowano zmniejszenie klirensu o 39% w porównaniu do pacjentów z łagodnymi zaburzeniami, co wskazuje na istotny wpływ ciężkich zaburzeń czynności wątroby na farmakokinetykę kabazytakselu. Nie ustalono wielkości maksymalnej tolerowanej dawki dla tej grupy pacjentów^{3 x GGN), zaobserwowano zmniejszenie klirensu o 39% w porównaniu do pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby, co wskazuje na pewien wpływ ciężkich zaburzeń czynności wątroby na farmakokinetykę kabazytakselu. Nie ustalono wielkości maksymalnej tolerowanej dawki dla pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby.”>16}.

Na podstawie danych dotyczących bezpieczeństwa stosowania i tolerancji, dawka kabazytakselu powinna zostać zmniejszona u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby. Cabazitaxel Fresenius Kabi jest przeciwwskazany do stosowania u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby¹⁷.

Zaburzenia czynności nerek

Kabazytaksel jest wydalany przez nerki w minimalnym stopniu (2,3% dawki). Analiza farmakokinetyki populacyjnej przeprowadzona z udziałem 170 pacjentów, w tym 14 pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny 30-50 ml/min) i 59 pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny 50-80 ml/min), wykazała, że łagodne do umiarkowanych zaburzenia czynności nerek nie mają istotnego wpływu na farmakokinetykę kabazytakselu¹⁸.

Obserwacje te zostały potwierdzone w dedykowanym, porównawczym badaniu farmakokinetycznym, przeprowadzonym u pacjentów z guzami litymi i różnym stopniem zaburzeń czynności nerek: z prawidłową czynnością nerek (8 pacjentów), z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (8 pacjentów) oraz z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (9 pacjentów). Pacjenci ci otrzymali kilka cykli leczenia kabazytakselem w pojedynczych infuzjach dożylnych w dawce do 25 mg/m² pc., co potwierdziło brak istotnego wpływu zaburzeń czynności nerek na farmakokinetykę kabazytakselu¹⁹.