Właściwości farmakodynamiczne kabazytakselu

Kabazytaksel to nowoczesny lek przeciwnowotworowy należący do grupy farmakoterapeutycznej taksanów, o kodzie ATC: L01CD04. Lek ten jest stosowany w terapii opornego na kastrację raka gruczołu krokowego z przerzutami u pacjentów wcześniej leczonych schematami zawierającymi docetaksel.¹

Mechanizm działania

Kabazytaksel wywiera działanie przeciwnowotworowe poprzez zakłócenie sieci połączeń mikrotubul w komórkach nowotworowych. Mechanizm ten polega na specyficznym wiązaniu się z tubuliną i pobudzaniu procesu odkładania się tubuliny do mikrotubul, przy jednoczesnym hamowaniu ich rozpadu. Ta podwójna aktywność prowadzi do stabilizacji mikrotubul, co skutecznie hamuje zarówno mitotyczne, jak i interfazowe podziały komórkowe. W konsekwencji komórki nowotworowe tracą zdolność do proliferacji, co prowadzi do ich ostatecznego zniszczenia.²

Działanie farmakodynamiczne

Badania przedkliniczne wykazały, że kabazytaksel charakteryzuje się szerokim spektrum działania przeciwnowotworowego. Lek wykazuje wysoką skuteczność przeciwko zaawansowanym nowotworom ludzkim wszczepionym myszom, w tym szczególną aktywność wobec nowotworów wrażliwych na docetaksel. Co istotne, kabazytaksel wyróżnia się aktywnością również w modelach nowotworowych niewrażliwych na chemioterapię zawierającą docetaksel, co potwierdza jego unikalny profil farmakodynamiczny i potencjał terapeutyczny w przypadkach oporności na wcześniejsze leczenie taksanami.³

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania kabazytakselu

Skuteczność kliniczna i profil bezpieczeństwa kabazytakselu zostały szczegółowo ocenione w kilku kluczowych badaniach klinicznych. Poniżej przedstawiono najważniejsze wyniki tych badań.

Badanie EFC6193 (TROPIC)

Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania kabazytakselu w skojarzeniu z prednizonem lub prednizolonem oceniano w międzynarodowym, wieloośrodkowym badaniu III fazy (EFC6193), prowadzonym z randomizacją metodą otwartej próby. Badaniem objęto pacjentów z opornym na kastrację rakiem gruczołu krokowego z przerzutami, którzy wcześniej byli leczeni schematem zawierającym docetaksel.⁴

Pierwszorzędowym punktem końcowym badania było całkowite przeżycie (OS, ang. Overall Survival). Drugorzędowe punkty końcowe obejmowały szereg istotnych parametrów klinicznych, w tym:

• przeżycie bez progresji choroby (PFS, ang. Progression Free Survival) – definiowane jako czas od randomizacji do progresji guza, progresji wg stężenia swoistego antygenu sterczowego (PSA), progresji bólu lub zgonu z jakiejkolwiek przyczyny
• wskaźnik odpowiedzi terapeutycznej ze strony guza wg klasyfikacji RECIST (ang. Response Evaluation Criteria in Solid Tumours)
• progresję wg PSA (definiowaną jako wzrost ≥25% u pacjentów bez początkowego spadku PSA lub >50% u pacjentów ze zmniejszonym stężeniem antygenu)
• odpowiedź PSA na leczenie (zmniejszenie stężenia PSA w surowicy o co najmniej 50%)
• progresję bólu i odpowiedź bólową (oceniane przy użyciu odpowiednich skal)

⁵

W badaniu uczestniczyło łącznie 755 pacjentów, których losowo przydzielono do dwóch grup:

• Grupa otrzymująca kabazytaksel w dawce 25 mg/m² pc. dożylnie co 3 tygodnie (maksymalnie 10 cykli) z doustnym prednizonem lub prednizolonem w dawce dobowej 10 mg (n=378)
• Grupa otrzymująca mitoksantron w dawce 12 mg/m² pc. dożylnie co 3 tygodnie (maksymalnie 10 cykli) z doustnym prednizonem lub prednizolonem w dawce dobowej 10 mg (n=377)

⁶

Do badania kwalifikowano pacjentów w wieku powyżej 18 lat z opornym na kastrację rakiem gruczołu krokowego z przerzutami, spełniających następujące kryteria:

• choroba mierzalna wg kryteriów RECIST lub niemierzalna z równoczesnym wzrostem stężenia PSA albo wystąpieniem nowych zmian
• wskaźnik sprawności 0 do 2 wg skali ECOG (ang. Eastern Cooperative Oncology Group)
• odpowiednie parametry laboratoryjne: liczba neutrofilów >1500/mm³, płytek krwi >100 000/mm³, stężenie hemoglobiny >10 g/dl, kreatyniny <1,5 × GGN, całkowitej bilirubiny <1 × GGN, aktywność AspAT i AlAT <1,5 × GGN

⁷

Z badania wykluczono pacjentów z zastoinową niewydolnością serca w wywiadzie, zawałem mięśnia sercowego w ciągu ostatnich 6 miesięcy, nieleczonymi zaburzeniami rytmu serca, dusznicą bolesną i/lub nadciśnieniem tętniczym.⁸

Charakterystyka pacjentów w obydwu grupach była podobna. Średnia wieku w grupie otrzymującej kabazytaksel wynosiła 68 lat (zakres 46-92 lat). Dystrybucja rasowa obejmowała 83,9% osób rasy kaukaskiej, 6,9% rasy azjatyckiej i/lub orientalnej, 5,3% rasy czarnej i 4% innej.⁹

Mediana liczby cykli wyniosła 6 w grupie kabazytakselu i 4 w grupie mitoksantronu. Pełne leczenie w ramach badania (10 cykli) ukończyło 29,4% pacjentów otrzymujących kabazytaksel i 13,5% przyjmujących mitoksantron.¹⁰

Wyniki dotyczące pierwszorzędowego punktu końcowego wykazały, że całkowite przeżycie było znamiennie dłuższe u pacjentów przyjmujących kabazytaksel w porównaniu do mitoksantronu (odpowiednio 15,1 vs 12,7 miesiąca), z 30% zmniejszeniem ryzyka zgonu w porównaniu do mitoksantronu (współczynnik ryzyka HR 0,70; 95% CI: 0,59-0,83; p<0,0001).¹¹

¹²

W zakresie drugorzędowych punktów końcowych, w grupie otrzymującej kabazytaksel odnotowano następujące wyniki w porównaniu do grupy mitoksantronu:

• Poprawa przeżycia bez progresji choroby (PFS): 2,8 miesiąca vs 1,4 miesiąca, HR 0,74 (95% CI: 0,64-0,86), p<0,0001
• Znamiennie większy odsetek odpowiedzi guza: 14,4% (95% CI: 9,6-19,3) vs 4,4% (95% CI: 1,6-7,2), p=0,0005
• Korzystniejsze wyniki dotyczące PSA, w tym mediana czasu progresji wg PSA: 6,4 miesiąca vs 3,1 miesiąca, HR 0,75 (95% CI: 0,63-0,90), p=0,0010
• Wyższa odpowiedź według stężenia PSA: 39,2% (95% CI: 33,9-44,5) vs 17,8% (95% CI: 13,7-22,0), p=0,0002

¹³

Pomiędzy obiema grupami nie stwierdzono znamiennych statystycznie różnic w progresji bólu i odpowiedzi bólowej.¹⁴

Badanie EFC11785 (PROSELICA)

W międzynarodowym, wieloośrodkowym badaniu III fazy (EFC11785) typu non-inferiority przeprowadzonym metodą otwartej próby z randomizacją, oceniono skuteczność i bezpieczeństwo dwóch różnych dawek kabazytakselu. W badaniu tym 1200 pacjentów z opornym na kastrację rakiem gruczołu krokowego z przerzutami, leczonych wcześniej schematem zawierającym docetaksel, przydzielono losowo do dwóch grup:

• Grupa otrzymująca kabazytaksel w dawce 25 mg/m² pc. (n=602)
• Grupa otrzymująca kabazytaksel w dawce 20 mg/m² pc. (n=598)

¹⁵

Pierwszorzędowym punktem końcowym skuteczności było całkowite przeżycie (OS). Badanie osiągnęło swój podstawowy cel, wykazując, że dawka 20 mg/m² pc. kabazytakselu nie jest gorsza w porównaniu do dawki 25 mg/m² pc.¹⁶

¹⁷

W zakresie drugorzędowych punktów końcowych zaobserwowano statystycznie istotny, większy procent pacjentów wykazujących odpowiedź PSA na leczenie w grupie otrzymującej dawkę 25 mg/m² pc. (42,9%) w porównaniu z grupą otrzymującą dawkę 20 mg/m² pc. (29,5%), p<0,001. Ponadto, stwierdzono statystycznie istotne, większe ryzyko progresji wg PSA u pacjentów otrzymujących dawkę 20 mg/m² pc. w porównaniu do dawki 25 mg/m² pc. (HR 1,195; 95% CI: 1,025 do 1,393).¹⁸

Nie stwierdzono znamiennych statystycznie różnic w odniesieniu do innych drugorzędowych punktów końcowych takich jak PFS, odpowiedzi guza i bólowej, progresji guza i bólu oraz czterech podkategorii FACTP (ang. Functional Assessment of Cancer Therapy-Prostate).¹⁹

Badanie EFC11785 wykazało lepszy profil bezpieczeństwa dla kabazytakselu w dawce 20 mg/m² pc. w porównaniu do dawki 25 mg/m² pc., przy zachowaniu porównywalnej skuteczności klinicznej.²⁰

²¹

Częstość występowania działań niepożądanych była wyższa w grupie otrzymującej kabazytaksel w dawce 25 mg/m² pc. w porównaniu do dawki 20 mg/m² pc. Najczęstsze działania niepożądane wszystkich stopni (≥10%) w grupie otrzymującej 20 mg/m² pc. obejmowały: biegunkę (30,7%), nudności (24,5%), zmęczenie (24,7%), krwiomocz (14,1%), astenię (15,3%), zmniejszony apetyt (13,1%), wymioty (14,5%), zaparcia (17,6%) i ból pleców (11,0%). W grupie otrzymującej 25 mg/m² pc. częstość tych działań niepożądanych była zwykle wyższa.²²

Szczególnie istotne różnice w profilu bezpieczeństwa pomiędzy dawkami zaobserwowano w przypadku działań niepożądanych hematologicznych i neurologicznych. Częstość występowania ciężkich działań niepożądanych, takich jak:

• Kliniczna neutropenia stopnia ≥3: 2,4% vs 9,6% (20 vs 25 mg/m² pc.)
• Gorączka neutropeniczna: 2,1% vs 9,2% (20 vs 25 mg/m² pc.)
• Neutropenia stopnia ≥3: 41,8% vs 73,3% (20 vs 25 mg/m² pc.)
• Niedokrwistość stopnia ≥3: 9,9% vs 13,7% (20 vs 25 mg/m² pc.)
• Małopłytkowość stopnia ≥3: 2,6% vs 4,2% (20 vs 25 mg/m² pc.)

²³

Badanie LPS14201 (CARD)

W prospektywnym, międzynarodowym, randomizowanym, aktywnie kontrolowanym i prowadzonym metodą otwartej próby badaniu IV fazy (LPS14201/CARD) oceniono skuteczność i bezpieczeństwo kabazytakselu w porównaniu do terapii lekami działającymi na receptory androgenowe (AR, ang. Androgen Receptor) u pacjentów wcześniej leczonych docetakselem.²⁴

W badaniu uczestniczyło 255 pacjentów z opornym na kastrację rakiem gruczołu krokowego z przerzutami (mCRPC), którzy byli wcześniej leczeni schematem zawierającym docetaksel oraz lekiem działającym na receptory androgenowe (abirateron lub enzalutamid), z progresją choroby w ciągu 12 miesięcy od rozpoczęcia leczenia.

Pacjenci zostali losowo przydzieleni do dwóch grup:

• Kabazytaksel w dawce 25 mg/m² pc. co 3 tygodnie i prednizon/prednizolon w dawce 10 mg na dobę (n=129)
• Lek działający na AR – abirateron w dawce 1000 mg raz na dobę i prednizon/prednizolon w dawce 5 mg dwa razy na dobę lub enzalutamid w dawce 160 mg raz na dobę (n=126)

Pierwszorzędowym punktem końcowym było przeżycie bez progresji choroby potwierdzonej radiologicznie (rPFS, ang. Radiographic Progression Free Survival) zdefiniowane przez grupę roboczą ds. badań klinicznych raka prostaty (PCWG2, ang. Prostate Cancer Working Group-2). Drugorzędowe punkty końcowe obejmowały całkowite przeżycie, przeżycie bez progresji choroby, odpowiedź PSA oraz odpowiedź ze strony guza.²⁵

Cechy demograficzne i charakterystyka choroby były podobne w obydwu grupach. Wśród pacjentów uczestniczących w badaniu:

• Mediana wieku wynosiła 70 lat
• 95% pacjentów miało stan sprawności wg skali ECOG wynoszący 0 lub 1
• Średnia punktacja w skali Gleasona wynosiła 8
• 61% pacjentów było wcześniej leczonych lekiem działającym na AR po wcześniejszym leczeniu docetakselem

²⁶

W badaniu osiągnięto pierwszorzędowy punkt końcowy: rPFS było znamiennie dłuższe u pacjentów przyjmujących kabazytaksel w porównaniu do leków działających na AR (odpowiednio 8,0 miesięcy vs 3,7 miesiąca), z 46% zmniejszonym ryzykiem progresji choroby potwierdzonej radiologicznie (HR 0,54; 95% CI: 0,40 do 0,73; p<0,0001).²⁷

²⁸

Planowane analizy podgrup dla rPFS oparte na czynnikach stratyfikacyjnych podczas randomizacji wykazały:

• HR 0,61 (95% CI: 0,39 do 0,96) u pacjentów, którzy otrzymali wcześniej lek działający na AR przed podaniem docetakselu
• HR 0,48 (95% CI: 0,32 do 0,70) u pacjentów, którzy wcześniej otrzymali lek działający na AR po podaniu docetakselu

²⁹

Kabazytaksel wykazał statystycznie istotną wyższość nad lekiem porównawczym działającym na AR pod względem wszystkich kluczowych drugorzędowych punktów końcowych, w tym:

• Całkowite przeżycie: 13,6 miesiąca vs 11,0 miesięcy, HR 0,64 (95% CI: 0,46 do 0,89), p=0,008
• Przeżycie bez progresji choroby: 4,4 miesiąca vs 2,7 miesięcy, HR 0,52 (95% CI: 0,40 do 0,68)
• Potwierdzona odpowiedź PSA: 36,3% vs 14,3%, p=0,0003
• Odpowiedź ze strony guza: 36,5% vs 11,5%, p=0,004

³⁰

Profil bezpieczeństwa stosowania kabazytakselu w dawce 25 mg/m² pc. zaobserwowany w badaniu CARD był zgodny z obserwowanymi wcześniej w badaniach TROPIC i PROSELICA. Częstość występowania działań niepożądanych stopnia ≥3 wynosiła 53,2% u pacjentów otrzymujących kabazytaksel w porównaniu z 46,0% u pacjentów otrzymujących lek działający na AR. Ciężkie działania niepożądane stopnia ≥3 wystąpiły u 31,7% pacjentów w grupie kabazytakselu i 37,1% w grupie leku działającego na AR.³¹

Odnotowano wyższy odsetek rezygnacji z udziału w badaniu z powodu działań niepożądanych w grupie kabazytakselu (19,8%) w porównaniu z grupą leku działającego na AR (8,1%). Jednakże częstość występowania działań niepożądanych prowadzących do zgonu pacjenta była niższa w grupie kabazytakselu (5,6%) w porównaniu z grupą leku działającego na AR (10,5%).³²

Stosowanie u dzieci i młodzieży

Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań kabazytakselu we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży we wskazaniu rak gruczołu krokowego.³³

Kabazytaksel oceniano w otwartym, wieloośrodkowym badaniu fazy I/II przeprowadzonym na grupie 39 pacjentów pediatrycznych (w wieku od 4 do 18 lat w fazie I oraz od 3 do 16 lat w fazie II badania). W fazie II nie wykazano skuteczności kabazytakselu w monoterapii u dzieci i młodzieży leczonych dawką 30 mg/m² pc. w nawracającym lub opornym na leczenie rozlanym glejaku pnia mózgu (DIPG, ang. Diffuse Intrinsic Pontine Glioma) oraz glejaku o wysokim stopniu złośliwości (HGG, ang. High Grade Glioma).³⁴